基于多重插補神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的減壓病人危險率變化估計

王純杰，任美慧，肖男男，張 鉞

(長春工業(yè)大學(xué) 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院，吉林 長春 130012)

0 引言

在生物醫(yī)學(xué)、社會科學(xué)、現(xiàn)代工業(yè)等領(lǐng)域，都需要對相關(guān)的生存資料進行研究.研究的重點主要在生存時間以及相關(guān)的影響因素，生存分析是解決此類問題主要方法.目前，生存分析主要涉及兩個主要研究方向：(1)描述生存時間分布，通過觀測研究對象的生存曲線，進一步明確某一疾病的人群生存規(guī)律；(2)危險函數(shù)估計以及相關(guān)影響因素分析，如在某一疾病的隨訪過程中，分析影響患者生存的影響因素，進一步預(yù)測患者的生存時間分布[1].

目前，學(xué)者對于生存數(shù)據(jù)的分析與預(yù)測已經(jīng)取得了很大的進步，因此，能夠通過繪制疾病隨訪過程中的疾病危險率變化曲線，可以更加直觀地了解疾病的變化情況，并針對危險率變化峰值采取相應(yīng)的治療措施.D.Faraggi和R.Simon[2]首次將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于Cox比例風險模型中，進一步分析了影響生存時間的相關(guān)因素；K.Liestol[3]提出應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來構(gòu)建離散時間模型和分段指數(shù)模型兩種估計危險率變化情況的非參數(shù)靈活模型；此后，M.Fornili[4-5]再次利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型處理右刪失數(shù)據(jù)，分別對乳腺癌以及腎細胞癌患者進行實例分析，對病人的危險變化情況進行預(yù)測估計；L.Zhao[6]將深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于生存數(shù)據(jù)的處理，同時估計出相應(yīng)的生存函數(shù)；進而，C.Lee[7]將神網(wǎng)絡(luò)方法應(yīng)用到生存分析的競爭風險模型中，對危險函數(shù)進行了估計；另外，Y.X.Sun[8]采用分段指數(shù)模型來描述疾病潛伏過程，并將其用于處理帶有空間距離和時變協(xié)變量的疾病數(shù)據(jù).

本文將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型應(yīng)用于區(qū)間刪失數(shù)據(jù)，由于區(qū)間刪失數(shù)據(jù)缺乏準確的觀測時間點，因此采用多重插補法下，對已有缺失數(shù)據(jù)進行插補，如花琳琳等[9]在不同缺失值處理方法下，對隨機缺失數(shù)據(jù)處理效果的比較；紀忠光等[10]針對缺失數(shù)據(jù)進行非參數(shù)插補；張琳琳等[11]基于數(shù)據(jù)增強算法，將多重插補方法應(yīng)用于失效時間為區(qū)間刪失型數(shù)據(jù)的加速失效時間模型的參數(shù)估計問題中，并將有限區(qū)間刪失(但不是右刪失)數(shù)據(jù)插補成確切失效時間數(shù)據(jù).本文旨在應(yīng)用多重插補法結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型對美國宇航員減壓病數(shù)據(jù)進行分析，關(guān)注后期可能出現(xiàn)的多峰值變化情況.

1 研究模型與方法

1.1 分段指數(shù)模型

考慮分段指數(shù)模型并將隨訪時間劃分為J個不相鄰的區(qū)間，即

Aj=(aj-1，aj]，j=1，2，…，J，

其中a0=0，aJ=+∞.由此，可以假定風險函數(shù)在每個區(qū)間段內(nèi)均為常數(shù)，即

h(ti，xi)=λj(xi)，aj-1

在分段指數(shù)模型下，相應(yīng)的生存函數(shù)可以改寫為

為了簡單起見，當滿足t≤a1時，上述生存函數(shù)的第一項可以看作是1.

1.2 數(shù)據(jù)插補法

針對于不完全數(shù)據(jù)的分析，通常采用插補法進行分析(包括單次插補和多重插補兩種方法).單次插補是對缺失數(shù)據(jù)依據(jù)某種規(guī)則進行一次填充，插補之后可以得到一個完整的數(shù)據(jù)集[12].多重插補則是對缺失值進行多次補充，插補次數(shù)一般為5～20次，因此可以得到相應(yīng)個數(shù)的完整數(shù)據(jù)集.在此基礎(chǔ)上，針對每個數(shù)據(jù)集進行分析，最終得出更為準確的分析結(jié)果.采用imputeCens包[13]對區(qū)間刪失數(shù)據(jù)進行多重插補，具體操作步驟如下：

(1)通過ic_par()函數(shù)擬合區(qū)間刪失數(shù)據(jù)的參數(shù)回歸模型，參數(shù)dist采用指數(shù)分布，滿足分段指數(shù)模型；

(2)輸入Ⅱ型觀測區(qū)間和左刪失數(shù)據(jù)代入模型，進行數(shù)據(jù)處理；

(3)應(yīng)用imputeCens()函數(shù)，對區(qū)間刪失數(shù)據(jù)進行插補.

通過上述操作，可以將觀測區(qū)間以及左刪失數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成具體的觀測時間點，與原數(shù)據(jù)構(gòu)成右刪失數(shù)據(jù)，對此進行相應(yīng)的模型分析.

1.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及估計方法

針對右刪失數(shù)據(jù)，為了能夠準確地估計腫瘤患者的預(yù)后風險，采用了一種基于似然函數(shù)優(yōu)化的方法.假設(shè)有n名受試者(i=1，2，…，n)，其中第i位受試者的生存時間設(shè)為ti，且xi=(xi1，xi2，…，xip)表示個體i的p維協(xié)變量，則n個獨立個體的似然函數(shù)[14]為

對于上述似然函數(shù)，引入分段指數(shù)模型，則相應(yīng)的似然函數(shù)改寫為

其中：Ji表示個體i所落入的最后一個區(qū)間；

下面對危險函數(shù)h(t；x)進行建模，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建協(xié)變量與時間的函數(shù)關(guān)系，采用一種更靈活的模型解決了協(xié)變量之間的相依關(guān)系.采用以下前饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對危險函數(shù)進行建模，關(guān)系式為

其中

該網(wǎng)絡(luò)分為三層：輸入層是p維協(xié)變量和感興趣時間t；隱藏層包括H個神經(jīng)元；最后輸出層為J個神經(jīng)元(與分段指數(shù)模型的劃分區(qū)間數(shù)相同).另外，輸入層與隱藏層分別設(shè)定偏置單位“1”，相應(yīng)地選取Sigmoid函數(shù)作為激活函數(shù).

為優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型參數(shù)，選取極大似然函數(shù)的負對數(shù)作為網(wǎng)絡(luò)損失函數(shù)，通過最小化損失函數(shù)進一步得出最優(yōu)化的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)為

采用梯度下降法來最小化損失函數(shù)，并選定合適的學(xué)習(xí)率，通過計算，M.Akaike等[15]提出的評價指標AIC值，來選擇最優(yōu)模型結(jié)構(gòu)；M.Stone[16]已經(jīng)證明AIC指標與交叉驗證的結(jié)果是等價的(具有計算優(yōu)勢)，即

AIC=D+2β，

其中D為似然函數(shù)的負對數(shù)值，β為待估參數(shù)的個數(shù).

2 實例分析

本文主要研究高空飛行時減壓病的危險率變化，數(shù)據(jù)NASAs Hypobaric Decompression Sickness(HDSD)來源于thregI包，該數(shù)據(jù)集記錄了美國空軍在低壓脫氮情況下肺動脈內(nèi)氣栓(VGE IV)發(fā)病時間、年齡、性別、TR值(減壓前組織氮分壓與減壓終壓值的比值)、下肢運動等，以此來分析減壓病(DCS)在觀測時間內(nèi)的發(fā)病危險率.數(shù)據(jù)集內(nèi)包含238個樣本，探測發(fā)生DCS患者自減壓至終壓的失效時間內(nèi)DCS危險變化情況.

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

在HDSD中，每位受試者VGE發(fā)生時間在某一固定的檢測時間段內(nèi)，并未記錄準確的觀測時間，針對區(qū)間Ⅱ型刪失數(shù)據(jù)，本文采取多重插補法，應(yīng)用imputeCens包同時依據(jù)分段指數(shù)分布規(guī)律預(yù)測出可能的生存時間分布，進而將觀測區(qū)間以及左刪失數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成具體的觀測時間點，與原數(shù)據(jù)構(gòu)成右刪失數(shù)據(jù)，將插補的準確觀測時間以及相應(yīng)協(xié)變量應(yīng)用到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型中，進一步分析減壓病的危險變化趨勢.

2.2 分析結(jié)果

減壓病是人體暴露在一定程度的低氣壓下而出現(xiàn)的一種特殊病癥，由于處于低氣壓下，使得體內(nèi)的氮氣在減壓時出現(xiàn)過飽和現(xiàn)象，進而生成氣泡而導(dǎo)致的病癥.根據(jù)受試者DCS發(fā)病的時間依從性信息(相關(guān)協(xié)變量)以及終檢時間(暴露期間)是否發(fā)病等信息，研究受試者在低壓暴露時間內(nèi)的危險率變化情況.

根據(jù)所研究的數(shù)據(jù)集，為了選擇更加合適的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，以M.Stone所提出的AIC準則作為評價指標，分別考慮了6，8，12個隱層單元數(shù)和學(xué)習(xí)率0.1，0.01以及0.001，根據(jù)AIC準則的值，選擇具有較好性能的模型，相應(yīng)的結(jié)果如表1所示，因此選用6個隱層單元和學(xué)習(xí)率0.1來構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò).

表1 AIC值分布Tab.1 AIC value distribution

在分析中，將隨訪時間0～6 h劃分為12個區(qū)間段，主要考慮了以下協(xié)變量：年齡、性別、TR值(即氮氣過飽和系數(shù))、是否運動以及VGE IV級對減壓病DCS危險率變化的影響，具有不同特征的受試者在低壓情況下，一段隨訪時間內(nèi)，各類人群的危險變化情況.

據(jù)美國潛水與高氣壓醫(yī)學(xué)會組織研究的相關(guān)資料顯示，發(fā)生減壓病的時間一般在剛進入低氣壓環(huán)境時，尤其是進入低壓環(huán)境1 h以內(nèi)，危險率呈現(xiàn)遞增趨勢，隨著時間的增長危險率會出現(xiàn)下降趨勢，而后又會出現(xiàn)上升趨勢，直至出現(xiàn)平穩(wěn)狀態(tài).圖1是通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型擬合的238位受試者的生存曲線，可以發(fā)現(xiàn)本文所提出的模型擬合的曲線與K-M估計得出的生存曲線基本重合，由此可以說明該模型具有較好的評估性能.

圖1 生存曲線擬合圖Fig.1 Fitting diagram of survival curve

為進一步分析危險率變化情況，分別將受試者按照不同協(xié)變量劃分為不同的組別，如：年齡(劃分為三個區(qū)間段：20～30歲、30～40歲以及40～50歲)、性別、TR值(將比值劃分為1.6以下、1.6～1.7以及1.7以上)、是否運動等連續(xù)變量和分類變量對危險率的影響.由圖2結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處于不同年齡段的受試者在低壓情況下危險率變化情況基本一致，說明年齡對低壓環(huán)境下減壓病的危險率并不造成影響；另外，相較于男性而言，女性在低壓環(huán)境中危險率系數(shù)更低，更具有耐受性.

圖2 不同年齡段以及不同性別人群的危險率變化曲線Fig.2 Risk curves of different age groups and different genders

另一方面，還分析了TR值以及在低壓環(huán)境中是否運動對危險率變化的影響，TR值是組織內(nèi)氮分壓與減壓終壓值的比值，有關(guān)資料表明，TR比值一般在1.53～1.63范圍內(nèi)波動，如果TR值過高，相應(yīng)的發(fā)病危險率也會提高.由圖3結(jié)果顯示，當TR值處于1.6水平以下，受試者的危險率較低，但中間仍會出現(xiàn)危險率的波動變化；而當危險率處于1.6～1.7水平之間，受試者在最開始時刻就會面臨著較大的危險率，直至5 h以后趨于平緩；如果TR值超過1.7以上，危險率會出現(xiàn)小高峰，相較于前者，具有更高的危險率.

圖3 不同TR值含量下的危險率變化曲線Fig.3 Variation curve of risk rate under different TR values

在低壓環(huán)境中，運動會增加減壓病發(fā)生的概率，因此在低壓情況下，活動的人會比不活動的人具有更高的危險率，因為運動是與氮含量相關(guān)的，運動越多會導(dǎo)致組織內(nèi)的氮含量也越多，導(dǎo)致氮氣過飽和系數(shù)并不斷增加，進而具有更高的危險率，圖4結(jié)果也說明了這一結(jié)論.

圖4 低壓情況下是、否為運動群體的危險率變化曲線Fig.4 Curves of risk changes in the active and inactive groups under low pressure

3 結(jié)語

本文通過多重插補法將區(qū)間Ⅱ型刪失數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為右刪失數(shù)據(jù)，并依托于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分段指數(shù)模型對減壓病的危險率變化進行估計，與傳統(tǒng)的比例風險非線性模型相比，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型更具靈活性，解決了協(xié)變量之間的交互作用，進而可以直接得到隨訪時間內(nèi)的個體危險率的變化情況.