針灸治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有效性和安全性的Meta分析*

蔣承秀吉 孫忠人 尹洪娜

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）是指帶狀皰疹（HZ）皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的神經(jīng)病理性疼痛，其性質(zhì)多樣，可表現(xiàn)為燒灼樣、電擊樣、刀割樣或針刺樣疼痛，呈間斷性或持續(xù)性[1-2]。PHN的發(fā)病機制目前不完全明了，但PHN產(chǎn)生的基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性，其中可能包含[3-4]外周敏化、中樞敏化、炎性反應(yīng)、去傳入。PHN持續(xù)疼痛的主要機制在于中樞敏化。目前國際公認的一線藥物針對PHN的治療有三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇藥和局部利多卡因以及微創(chuàng)治療等[5]，但常規(guī)西藥治療的副作用大，治療周期長并且效果不明顯[6]。中醫(yī)針灸在治療PHN、改善患者疼痛程度、提高生活質(zhì)量方面取得了較為顯著的療效，但目前仍然缺乏對其客觀的系統(tǒng)評價。因此，本研究對于針灸治療PHN的臨床隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，旨在為臨床合理醫(yī)治提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

使用中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索（建庫至2020年9月1日）。中文檢索詞包括：“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”“神經(jīng)痛，帶狀皰疹后”“針灸”“針刺”“電針”“火針”“刺絡(luò)拔罐”“刺血拔罐”“隨機對照”。英文檢索詞包括：“Postherpetic Neuralgia”“Neuralgia，Postherpetic”“Acupuncture”“Electroacupuncture”“Fire needling”“Bloodletting puncture and cupping”“Randomized controlled trial”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點，采用主題詞（MeSH詞表）與自由詞相結(jié)合的方式進行文獻檢索。檢索式以PubMed為例：

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），不限制盲法，不限語種。

1.2.2 研究對象 臨床確診為PHN的患者，且無其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變。

1.2.3 診斷標準 1）西醫(yī)診斷標準參考《帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛診療中國專家共識》（2016）[1]：（1）急性帶狀皰疹臨床愈合后疼痛超過1個月或既往有急性帶狀皰疹病史；（2）明顯按照神經(jīng)支配區(qū)域分布的各種感覺異常，局部可伴有色素改變或者瘢痕遺留；（3）疼痛的性質(zhì)為自發(fā)刀割樣、閃電樣發(fā)作性疼痛或持續(xù)燒灼樣、搏動樣疼痛；（4）患病區(qū)域內(nèi)有明顯神經(jīng)損傷后遺癥狀，如瘙癢、緊束感、蟻行感、抽動或其他不適感；（5）患者心理負擔過重，并出現(xiàn)情緒異常、睡眠障礙等。2）中醫(yī)診斷標準：未對此病制定診斷標準，對此病的診斷多根據(jù)西醫(yī)診斷標準進行。多數(shù)醫(yī)家將PHN分為余毒未清、氣滯血瘀、陰虛氣弱3個證型[7]。

1.2.4 干預(yù)措施 試驗組：針灸治療（或聯(lián)合常規(guī)西藥治療）。對照組：僅常規(guī)西藥治療。

1.2.5 結(jié)局指標 臨床總有效率；治愈率；視覺模擬評分（VAS）；不良反應(yīng)。

1.3 排除標準

護理、綜述、臨床經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗、系統(tǒng)評價及其他非臨床研究；干預(yù)措施有中藥或中成藥或合并非針灸為主或合并其他疾?。ㄈ绨滩　⑻悄虿〉龋┑难芯?；納排標準不明確的研究；重復(fù)研究按時間順序納入最新文獻。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

通過2名人員嚴格遵循納排標準獨立進行篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對，若出現(xiàn)分歧共同討論解決。篩選文獻：先閱讀題目及摘要進行初篩，再對初篩后的文獻進行復(fù)篩，最終確定納入的文獻。使用Excel 2019進行數(shù)據(jù)提取，包括：第一作者；年份；試驗方法；樣本量；性別；年齡；病程；干預(yù)措施；結(jié)局指標；不良反應(yīng)等。

1.5 納入研究方法學質(zhì)量評估

使用Cochrane系統(tǒng)提供的“風險偏倚評估”工具，評估方法學質(zhì)量從以下6個方面入手：隨機方法；分配隱藏；盲法；結(jié)局數(shù)據(jù)完整性；選擇性結(jié)局報告；其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量和連續(xù)型變量分別用相對危險度（RR）和均數(shù)差（MD）表示療效統(tǒng)計量，并給出95%置信區(qū)間（CI）。各研究間的異質(zhì)性檢驗通過卡方檢驗結(jié)合I2定量判斷。若同質(zhì)性較好（I2＜50%，P＞0.1），則使用固定效應(yīng)模型合并分析；反之使用隨機效應(yīng)模型合并分析，并采用敏感性分析確定異質(zhì)性來源。若異質(zhì)性顯著（I2＞75%）無法對數(shù)據(jù)進行合并，則作描述性分析。若某結(jié)局指標的樣本量≥10篇，則繪制漏斗圖以評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選 初始數(shù)據(jù)庫檢索共有1 299篇文獻，經(jīng)EndNote X9軟件排除重復(fù)文獻854篇后對剩余445篇進行初篩。根據(jù)納排標準，閱讀題目和摘要后排除383篇不相符文獻，對剩余的62篇文獻進行復(fù)篩。仔細閱讀全文后排除36篇不相符的文獻，最終納入26篇RCT，其中25篇中文文獻（7篇[9-10，18，26-28，30]學位論文），1篇[23]英文文獻，共涉及患者1 809例，其中試驗組906例，對照組903例。見表1，圖1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質(zhì)量評估

26 篇 RCT 中有 15 項[8-10，13，16-18，21，25-30，33]描述使用了“隨機數(shù)字表”法，1項[15]隨機抽簽法，剩余均未描述具體隨機方案；1項[17]描述了分配隱藏和盲法實施情況；26篇RCT的結(jié)局數(shù)據(jù)均完整；26篇RCT均無選擇性結(jié)局報告的存在；26篇RCT對是否存在其他偏倚來源均不清楚。應(yīng)用Cochrane風險偏倚評估工具對文獻質(zhì)量進行偏倚評估，其總體質(zhì)量尚可。見圖2。

圖2 Cochrane風險偏倚圖

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 針灸治療PHN總有效率共納入26篇RCT，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.0001，I2=62%，總體異質(zhì)性較大，行敏感性分析發(fā)現(xiàn)鮑迪柏陽2017[17]試驗組和對照組的無效情況均為0，將其排除后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.41，I2=4%，確定異質(zhì)性來源于此。故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.25，95%CI[1.20，1.30]，P＜0.00001）。說明試驗組的有效率高于對照組。見圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.2 治愈率 針灸治療PHN治愈率共納入25篇[8-10，12-33]RCT，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.93，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=2.08，95%CI[1.82，2.39]，P＜0.00001）。說明試驗組的治愈率高于對照組。見圖4。

圖4 治愈率森林圖

2.3.3 針灸治療PHN的臨床有效率評價 在驗證針灸治療PHN是否有效的研究中，由于干預(yù)措施的不同，遂分為針灸組VS西藥組、針灸+西藥組VS西藥組[7]。

2.3.3.1 針灸組vs西藥組 有16篇[18-33]RCT納入該組，涉及患者1 172例，試驗組587例，對照組585例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.53，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.24，95%CI[1.18，1.31]，P＜0.000 01），說明試驗組治療PHN的臨床有效率優(yōu)于對照組。見圖5。

圖5 針灸治療PHN的臨床有效率評價

2.3.3.2 針灸+西藥組vs西藥組 有10篇[8-17]RCT納入該組，涉及患者637例，試驗組319例，對照組318例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=81%，亦因鮑迪柏陽2017[17]，排除之后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.19，I2=28%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.26，95%CI[1.17，1.35]，P＜0.00001），說明試驗組治療PHN的臨床有效率優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 針灸+西藥治療PHN的臨床有效率評價

2.3.4 針灸治療對于PHN視覺模擬評分（VAS）評價 共有 22 篇[8-16，18-21，23-27，29-30，32-33]RCT 納入該組，涉及患者1 489例，試驗組746例，對照組743例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=99%，總體異質(zhì)性較大，無法進行合并，故采用隨機效應(yīng)模型，并作描述性分析，陳穎2019[15]試驗組與對照組治療后的VAS評分均高于治療前，存在不合理之處，故將其排除。其余文獻數(shù)據(jù)均在無效線的左側(cè)（MD=-1.66，95%CI[-2.46，-0.87]，P＜0.0001），結(jié)果偏向于試驗組，說明試驗組止痛效果優(yōu)于對照組。見圖7。

圖7 針灸治療PHN視覺模擬評分（VAS）評價

2.3.5 因其組間異質(zhì)性較大，遂行亞組分析，分為針刺組、電針組、火針組、其他針刺組。

2.3.5.1 針刺組 共納入 5篇[19，23，25-27]RCT，涉及患者316例，試驗組158例，對照組158例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.0007，I2=79%，總體異質(zhì)性較大，無法合并分析，故采用隨機效應(yīng)模型，并作敏感性分析，排除袁軍2019[25]，組內(nèi)無異質(zhì)性P=0.62，I2=0%，差異具有統(tǒng) 計學意義（MD=-1.63，95%CI[-2.23，-1.04]，P＜0.00001），說明試驗組效果優(yōu)于對照組。見圖8。

圖8 針刺組VAS評價

2.3.5.2 電針組 共納入 7 篇[11，13-14，18，24，30，33]RCT，涉及患者523例，試驗組262例，對照組261例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=83%，總體異質(zhì)性較大，無法合并分析，故采用隨機效應(yīng)模型，并作描述性分析，觀察文獻整體數(shù)據(jù)均在無效線的左側(cè)，結(jié)果偏向于試驗組，說明試驗組效果優(yōu)于對照組。見圖9。

圖9 電針組VAS評價

2.3.5.3 火針組 共納入 8篇[8，10，12，15-16，20，29，32]RCT，涉及患者545例，試驗組273例，對照組272例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=100%，總體異質(zhì)性較大，無法進行合并，故采用隨機效應(yīng)模型，并作描述性分析，排除陳穎2019[15]，其余文獻數(shù)據(jù)均在無效線的左側(cè)，結(jié)果偏向于試驗組，說明試驗組治療效果優(yōu)于對照組。見圖10。

圖10 火針組VAS評價

2.3.5.4其他針刺組淺針組MD=-1.25，95%CI[-2.30，-0.20]，P=0.02，其結(jié)果偏向于試驗組，但因其樣本量過小，實際臨床效果還需要進一步驗證。針刺+梅花針組 MD=-2.78，95%CI[-4.12，-1.44]，P＜0.0001，其結(jié)果偏向于試驗組，但因其樣本量過小，實際臨床效果還需進一步驗證。見圖11。

圖11 其他針刺組VAS評價

2.4 不良反應(yīng)

共 納 入 10 篇[11，17-19，21-23，26，28，30]RCT，其 中 3篇[18，26，30]報告未見任何不良反應(yīng)，1 篇[28]不良反應(yīng)不明確。涉及患者646例，試驗組324例，對照組322例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.36，I2=9%，故采用固定效應(yīng)模型，RR=0.29，95%CI[0.11，0.78]，P=0.01，其總體數(shù)據(jù)偏向于試驗組，說明試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。見圖12，表2。

圖12 不良反應(yīng)Meta分析

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5 發(fā)表偏倚分析

繪制漏斗圖，評估針灸治療PHN臨床總有效率、治愈率、VAS的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖13～圖17。

圖13 臨床總有效率漏斗圖

圖14 針灸vs西藥有效率漏斗圖

圖15 針灸+西藥vs西藥有效率漏斗圖

圖16 治愈率漏斗圖

圖17 VAS漏斗圖

3 討 論

PHN是帶狀皰疹最常見的臨床并發(fā)癥，其發(fā)病率與患病率因疼痛的持續(xù)時間和強度的定義不同而存在一定差異，據(jù)相關(guān)研究報道，PHN的年發(fā)病率約為3.9～42.0∕10萬[34]，并且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，女性較男性更容易發(fā)生，HZ的年發(fā)病率約為3‰～5‰[35]，其中約有9%～34%的HZ患者會繼發(fā)PHN。若在皰疹出現(xiàn)之前疼痛表現(xiàn)愈明顯和在皰疹期的疼痛程度愈嚴重、水皰持續(xù)時間愈久、皮膚損害范圍愈大、感覺異常愈嚴重，進而發(fā)展成PHN的可能性愈大[36-37]。HZ在中醫(yī)學屬于“瘡”的范疇，為癰疽瘡瘍的一種，被稱為“纏腰火丹”，俗稱“蛇串瘡”“蜘蛛瘡”等，又因其好發(fā)于腰背肋間，皰疹密集成群成帶狀，故又稱“纏腰龍”[38]。病因病機多在于肝經(jīng)郁熱、濕毒壅盛、氣滯血瘀，屬本虛標實之證[39]。PHN所帶來的頑固性持續(xù)性以及劇烈性疼痛通常伴有情感和睡眠的損害，嚴重影響人們的生存生活質(zhì)量?，F(xiàn)今針灸在對PHN的治療上得到越來越多的應(yīng)用，相比于常規(guī)西藥治療，針灸副作用小、療程短、有效性和安全性都較高。

本Meta分析納入26個RCT，各研究樣本量從12例到64例不等，共計納入1 809例患者，共有17篇[8-11，13，15-18，21，25-30，33]高質(zhì)量文獻。16 篇[18-33]針灸與常規(guī)西藥組，共計1 172例患者，有10篇[8-17]針灸聯(lián)合常規(guī)西藥與單用常規(guī)西藥組，共計637例患者，兩組研究均采用VAS、有效率及治愈率作為結(jié)局指標，結(jié)果顯示針灸在緩解疼痛、改善PHN癥狀以及提高患者生活生存質(zhì)量方面的治療效果均優(yōu)于常規(guī)西藥，差異均具有統(tǒng)計學意義。但由于高質(zhì)量研究的數(shù)量以及樣本量的不足，僅有2篇研究報告相關(guān)隨訪情況，因此，針灸治療PHN的有效性在一定程度上缺乏說服力，且目前沒有相應(yīng)的研究通過設(shè)計對照組為假針灸及安慰劑來治療PHN的RCT，因此，針灸在治療PHN的生物學療效上也暫時不能得出結(jié)論[40]。

本Meta分析存在以下不足：1）26篇RCT中絕大多數(shù)未描述具體隨機方案，僅1篇[17]描述了分配隱藏和盲法實施情況，故存在選擇偏倚的可能；2）僅3篇[22，24-25]RCT樣本量≥100例，樣本量較小可能導(dǎo)致療效指標不穩(wěn)定，低質(zhì)量文獻更可能高估效應(yīng)的大?。?）僅2篇[17，32]RCT報告隨訪情況，其中1篇[27]僅報道例數(shù)而未提及具體指標；4）僅10篇[11，17-19，21-23，26，28，30]RCT報告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，針灸的安全性評價需進一步驗證；5）所納入的RCT中，25篇為中文文獻，1篇[23]為英文文獻，納入研究的地點均在中國完成，與世界各地或其他種族是否具有差異性尚需進一步證明；6）納入研究的療效判定標準不一，且患者的年齡、性別和療程也存在一定差異，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的增加。

綜上所述，針對PHN的治療，針灸臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。但由于納入的研究間存在異質(zhì)性和研究的方法學質(zhì)量相對偏低，今后還需更多設(shè)計更嚴謹、更規(guī)范的多中心、大樣本和高質(zhì)量臨床試驗來提高研究質(zhì)量，并且注重針灸安全性的記錄，為臨床醫(yī)治提供更科學的依據(jù)。