柴向琪，王驥濤，高瑞紅，姚紅

1. 山西醫(yī)科大學(xué)微生物與免疫學(xué)教研室，山西 太原 030001；2. 太原市疾病預(yù)防控制中心，山西 太原 030001

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是由腸道病毒感染引起的疾病，為丙類傳染性疾病，學(xué)齡前兒童普遍易感，一般以手、足、臀部及口腔皮癥、皰疹為特征，可在1 周左右恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)性癥狀［1］。引起HFMD 的腸道病毒型別有20多種，包括柯薩奇病毒（Coxsackievirus，CV）A 組的 4 ～7、9、10、16 型及 B 組的 1 ～ 3、5 型，部分?？刹《荆‥chovirus）及腸道病毒（enterovirus，EV）71 型［1-2］。

為了解太原市HFMD 的流行特征，本文對(duì)2013—2018 年太原市HFMD 的發(fā)病情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述及時(shí)空聚集性分析，并對(duì)部分HFMD 樣本進(jìn)行病原檢測(cè)。旨在為太原市HFMD 預(yù)防措施的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 資料來(lái)源 HFMD 病例資料來(lái)自中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)中太原市2013 —2018 年的HFMD病例；人口資料來(lái)源于太原市統(tǒng)計(jì)年鑒。

1. 2 主要試劑 MagMAXTM-96 viral RNA Isolation kit 試劑盒（AM1836 ／ P ／ N1836-4）購(gòu)自美國(guó) Thermo Fisher Scientific 公司；腸道病毒通用型核酸檢測(cè)試劑盒（熒光 PCR 法）、CVA16 和 EV71 型核酸檢測(cè)試劑盒（熒光 PCR 法）、CVA16 和 EV71 型 + 腸道病毒通用型核酸檢測(cè)試劑盒（2 + 1，熒光PCR 法）均購(gòu)自江蘇碩世生物科技有限公司。

1. 3 樣本采集 按衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)的《手足口病預(yù)防控制指南（2009 版）》附件 1（HFMD 標(biāo)本采集及檢測(cè)技術(shù)方案）采集和保存HFMD 患者咽拭子樣本。

1. 4 病原檢測(cè) 按MagMAXTM-96 viral RNA Isolation kit 試劑盒說(shuō)明書提取樣本病毒核酸，采用熒光定量RT-PCR 法，按腸道病毒通用型核酸檢測(cè)試劑盒、CVA16 和 EV71 型核酸檢測(cè)試劑盒、CVA16 和EV71 型+ 腸道病毒通用型核酸檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書檢測(cè) EV、EV71 及 CVA16 核酸。

1. 5 方法 采用描述流行病學(xué)方法分析太原市2013—2018 年HFMD 的時(shí)間分布、人群分布、地區(qū)分布及病原學(xué)特征；采用時(shí)空掃描的方法分析太原市HFMD 的時(shí)空聚集性。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel 2003 軟件處理數(shù)據(jù)，SPSS 22. 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率及構(gòu)成比以卡方檢驗(yàn)分析，以P < 0. 05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SaTScaN 9. 4. 1 軟件進(jìn)行回顧性時(shí)空重排掃描統(tǒng)計(jì)，由理論及實(shí)際發(fā)病數(shù)構(gòu)造統(tǒng)計(jì)量對(duì)數(shù)似然比（log likelihood ratio，LLR）和相對(duì)應(yīng)的 P 值，以 P <0. 05 為掃描窗口內(nèi)外相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 流行概況 2013—2018 年太原市共報(bào)告HFMD病例 32 686 例，年均發(fā)病率為 126. 93 ／ 10 萬(wàn)，其中重癥病例報(bào)告 3 例，2014 年 2 例，2018 年 1 例。HFMD 基本呈隔年發(fā)病率升高狀態(tài)，2013 —2014年及2016—2017 年呈上升趨勢(shì)，2014 —2016 年及2017—2018 年為下降趨勢(shì)，但總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)（χ2= 311. 735，P ＜ 0. 01）。見(jiàn)表 1。

2. 2 時(shí)間分布 HFMD 分布有明顯的季節(jié)性，且高發(fā)月份有逐漸向后推遲的趨勢(shì)，2013 年發(fā)病高峰在5 — 6 月份，2014 — 2015 年發(fā)病高峰為 5 — 7 月份，2016 年發(fā)病高峰為6—7 月份，2017—2018 年發(fā)布高峰為6—8 月份。另外，每年在10—11 月份均出現(xiàn)了發(fā)病小高峰。見(jiàn)表1。

表1 2013—2018 年HFMD 報(bào)告病例數(shù)分布Tab. 1 Distribution of cases of HFMD reported from 2013 to 2018

2. 3 人群分布 HFMD 報(bào)告病例中，男性患者為19 222例，發(fā)病率為 146. 11 ／ 10 萬(wàn)，女性患者為 13 464例，發(fā)病率為 106. 90 ／ 10 萬(wàn)，男女發(fā)病率比為 1. 37 ∶1；HFMD 發(fā)病的最低年齡為1 d，最高年齡為70 歲，高發(fā)年齡段為1 ～5 歲，占全部發(fā)病人數(shù)的83. 64%。見(jiàn)表2。HFMD 患者主要為散居兒童（16 369 例）、幼托兒童（13 892 例）及學(xué)生（2 191 例），共占發(fā)病總?cè)藬?shù)的99. 28%。

表2 2013—2018 年太原市HFMD 的年齡分布Tab. 2 Age distribution of cases of HFMD in Taiyuan from 2013 to 2018

2. 4 地區(qū)分布 HFMD 報(bào)告平均發(fā)病率排名前3的區(qū)縣為晉源區(qū)（196. 30 ／ 10 萬(wàn)）、小店區(qū)（181. 81 ／10 萬(wàn)）及陽(yáng)曲縣（170. 39 ／ 10 萬(wàn)）。晉源區(qū)在 2013及 2016 年發(fā)病率最高，分別為 167. 14 ／ 10 萬(wàn)和163.01 ／10 萬(wàn)；小店區(qū)在 2014、2015 及 2018 年最高，分別為 303. 15 ／ 10 萬(wàn)、208. 36 ／ 10 萬(wàn)和 141. 62 ／10 萬(wàn)；陽(yáng)曲縣在 2017 發(fā)病率最高，為 300. 82 ／ 10萬(wàn)。見(jiàn)表3。

表3 2013—2018 年太原市HFMD 的地區(qū)分布Tab. 3 Distribution of HFMD in various regions of Taiyuan from 2013 to 2018

2. 5 時(shí)空掃描分析 結(jié)果顯示，太原市有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的時(shí)空聚集區(qū)分為兩級(jí)，一級(jí)和二級(jí)時(shí)空聚集區(qū)分別有3 和4 個(gè)。其中一級(jí)聚集區(qū)的聚集區(qū)域（LLR = 4 021. 9，P < 0. 01，RR = 7. 26）為萬(wàn)柏林區(qū)、晉源區(qū)及小店區(qū)，聚集半徑15. 59 km，聚集時(shí)間窗為 2014 年 5 月 1 日 ～ 2014 年 7 月 31 日，發(fā)病數(shù) 3 472例，期望發(fā)病數(shù)為571. 74 例，人口數(shù)為181. 53 萬(wàn)。見(jiàn)表4。

表4 2013—2018 年太原市HFMD 時(shí)空掃描量Tab. 4 Spatiotemporal scanning of HFMD in Taiyuan from 2013 to 2018

2. 6 病原特征分析 3 621 份咽拭子樣本中EV 陽(yáng)性結(jié)果有2 387 例，陽(yáng)性率為66. 89%；其他EV 陽(yáng)性病例為1 095 例，占比最大，為45. 87%；CVA16陽(yáng)性及EV71 陽(yáng)性病例分別為837 和490 例，占比為35. 06%和20. 53%。2013 — 2018 年不同病毒型別的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 514. 614，P <0. 01），2014 年以 CVA16 和 EV71 為共同優(yōu)勢(shì)病原，2015 年以CVA16 和其他EV 為共同優(yōu)勢(shì)病原，其他年份以其他EV 為優(yōu)勢(shì)病原。見(jiàn)圖1。

圖1 2013—2018 年太原市HFMD 的病原型別構(gòu)成比Fig. 1 Constituent ratio of types of pathogens of HFMD in Taiyuan from 2013 to 2018

3 討 論

2013—2018 年太原市HFMD 的年均發(fā)病率為126. 93 ／ 10 萬(wàn)，略低于 2008 — 2017 年 HFMD 全國(guó)報(bào)告的發(fā)病率（134. 59 ／ 10 萬(wàn)）［3］，低于同時(shí)期南京（206. 61 ／ 10 萬(wàn)）［2］及北京（219. 3 ／ 10 萬(wàn)）［4］，高于天津（61. 96 ／ 10 萬(wàn)）［5］及沈陽(yáng)（82. 91 ／ 10 萬(wàn)）的發(fā)病率。這些差異可能受地理位置、氣候條件，甚至是經(jīng)濟(jì)狀況及人口流動(dòng)等社會(huì)因素的影響。與全國(guó)2008 — 2017 年HFMD 發(fā)病率逐步上升的態(tài)勢(shì)相比［3］，太原市近年的HFMD 流行呈現(xiàn)良好的下降趨勢(shì)，表明HFMD 防治工作取得了一定成效，2013 —2018 年太原市僅報(bào)告了3 例重癥病例，提示太原市HFMD 以輕型為主，其中2 例是2014 年上報(bào)病例，與同期湖南省2014 年嚴(yán)重病例占比的研究結(jié)果一致［6］。太原市HFMD 隔年高發(fā)的態(tài)勢(shì)，為在高發(fā)年到來(lái)前做好預(yù)防工作提供了參考。

太原市屬北溫帶大陸性氣候，夏季炎熱多雨，其HFMD 以夏季（5—8 月）為高發(fā)季節(jié)，符合HFMD的流行與氣溫、濕度的關(guān)系［7-9］；另外，發(fā)病高峰呈現(xiàn)出向后延遲的現(xiàn)象，從2013 年的5—6 月份延遲至2018 年的6—8 月份，這與河北省2008—2017 年的發(fā)病情況一致［10］。WANG 等［11］研究表明，HFMD的發(fā)病率可能受氣壓、溫度、相對(duì)濕度、降水量、風(fēng)速、日照時(shí)間、溫差及雨天的影響。在全球變暖的氣候條件下，推測(cè)太原市HFMD 的發(fā)病高峰延遲可能與其氣候變化有關(guān)，具體原因還有待進(jìn)一步研究分析。太原市HFMD 在每年10—11 月份還出現(xiàn)1 次小高峰，這與ZHUANG 等［12］認(rèn)為的在華南地區(qū)，每年發(fā)生HFMD 在5 及10 月出現(xiàn)2 個(gè)高峰，而在華北地區(qū)則不同，夏季僅在6 月出現(xiàn)1 個(gè)高峰的觀點(diǎn)略有不同。

1~5 歲兒童為HFMD 的高發(fā)人群，這可能與兒童的免疫系統(tǒng)尚不完善且還未形成良好的衛(wèi)生習(xí)慣有關(guān)，＜1 歲兒童活動(dòng)范圍受限，接觸病原體的機(jī)會(huì)小，且1 歲以下兒童主要是母乳喂養(yǎng)，而母乳含有免疫物質(zhì)，免疫調(diào)節(jié)劑和炎癥因子，包括一些來(lái)自母親的抗體，對(duì)HFMD 的預(yù)防有保護(hù)作用［13-14］。發(fā)病人數(shù)低于1~5 歲兒童，但仍遠(yuǎn)高于其他年齡組，提示學(xué)齡前兒童仍是HFMD 的重點(diǎn)防控人群。HFMD 的職業(yè)分布以散居兒童及幼托兒童為主，其他職業(yè)基本為零，提示在對(duì)HFMD 防控過(guò)程中，家庭和幼托機(jī)構(gòu)應(yīng)發(fā)揮重要作用，應(yīng)進(jìn)行家庭衛(wèi)生教育，同時(shí)加大幼托機(jī)構(gòu)監(jiān)管力度，避免HFMD 的暴發(fā)性流行。太原市HFMD 的發(fā)病率在地區(qū)分布上表現(xiàn)為西低東高，小店區(qū)及晉源區(qū)的發(fā)病率一直較高，主要與其屬于新開(kāi)發(fā)城區(qū)，外來(lái)流動(dòng)人口多、人口密度大及農(nóng)村人口占比大有關(guān)。通過(guò)時(shí)空聚集性分析能更客觀全面地了解太原市HFMD 的發(fā)病情況，找出HFMD 發(fā)病的高危地區(qū)，為接下來(lái)的疾病防控工作提供指導(dǎo)，結(jié)果顯示，太原市HFMD 的高發(fā)時(shí)間段為5—7月，存在兩級(jí)聚集區(qū)，其中一級(jí)聚集區(qū)3 個(gè)，為萬(wàn)柏林區(qū)、小店區(qū)和晉源區(qū)，提示這些地區(qū)應(yīng)作為重點(diǎn)防控區(qū)。

病原檢測(cè)結(jié)果顯示，其他EV 已逐步取代EV71及CVA16 成為太原的優(yōu)勢(shì)病原體，尤其是EV71的占比明顯減少，這符合FU 等［15］的研究結(jié)果，即2008—2016 年在華南、華東及東北地區(qū)，除EV-A71及CVA16 外的EV 迅速增加，超過(guò)所有基因型腸病毒的50%。太原市HFMD 的優(yōu)勢(shì)病原的轉(zhuǎn)變可能與疫苗的預(yù)防接種有關(guān)，2015 年12 月30 日CFDA批準(zhǔn)兩種滅活EV71 疫苗生產(chǎn)并投入商業(yè)使用，該疫苗對(duì)其他型別的EV 無(wú)交叉免疫保護(hù)作用［16］，且HFMD 疫苗屬二類疫苗，自愿接種，其對(duì)HFMD 的流行的影響程度尚無(wú)確切的數(shù)據(jù)分析。

綜上所述，根據(jù)太原市HFMD 的流行特征，需針對(duì)高危地區(qū)，在高發(fā)時(shí)間前提前做好預(yù)防工作，擴(kuò)大HFMD 知識(shí)宣傳，通過(guò)家庭及托兒所教育，培養(yǎng)兒童的衛(wèi)生意識(shí)，減少HFMD 的流行。