王瑩瑩 白文浩 孫明明 魏世輝 周歡粉

(1.解放軍總醫(yī)院眼科醫(yī)學部 北京 100853；2.濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院眼科中心 濰坊261041)

資料患者男性，58歲?？菇Y核治療6個月，雙眼視力下降3個月來診?；颊哂?020年9月因肺結核開始服用異煙肼0.3 g(1次/d)、利福平0.6 g(1次/d)、乙胺丁醇1.0 g(1次/d)、吡嗪酰胺1.5 g(1次/d)。2021年3月出現(xiàn)雙眼先后視力下降，無眼痛，伴視物變暗，色覺異常?；颊邿o發(fā)熱、頭痛，肺結核已控制良好，停用全部抗結核藥物。否認高血壓、糖尿病等全身病史，患者吸煙40年，每日1包，無飲酒史，否認家族中有眼部疾病史。

神經(jīng)眼科檢查如下。矯正視力：右眼0.1，左眼0.05；雙眼紅綠色覺改變，視物變暗；雙眼前節(jié)(-)；雙眼瞳孔正大等圓，直徑約3 mm，相對性瞳孔傳入障礙(-)；眼底檢查：雙眼視盤邊界清，色淡白，視網(wǎng)膜血管及黃斑無異常(圖1A、B)；眼壓正常；視野檢查：左眼下方和鼻上彌漫性視野缺損(圖1C)，右眼中心暗點(圖1D)。視盤光學相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)結果示雙眼視盤視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibre layer，RNFL)明顯變薄，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜明顯變薄。閃光視覺誘發(fā)電位(flash visual evoked potential，F(xiàn)-VEP)結果示雙眼P2波潛伏期延遲，波幅正常；眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示雙眼視神經(jīng)水平位和冠狀位未見明顯長T2改變及T1強化(圖2)。血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖無異常；感染及自身免疫指標無異常，葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸無異常?；蚪Y果示mtDNA12811位點突變；核基因OPA1雜合突變。診斷為乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變(ethambutol-induced optic neuropathy，EON)。建議停用乙胺丁醇治療；給予靜脈滴注磷酸肌酸鈉、口服艾地苯醌、維生素B12等對癥治療；隨訪6個月，患者視力無改善。

圖1 雙眼眼底及視野 A和B.雙眼視盤邊界清，色淡白；C.左眼下方和鼻上視野缺損；D.右眼中心暗點。

圖2 眼眶MRI 雙眼視神經(jīng)水平位和冠狀位未見明顯長T2改變及T1強化。A.T2WI水平位；B.T1強化水平位；C.T1強化冠狀位。

討論乙胺丁醇是一種人工合成抑菌性抗結核藥，主要不良反應為EON、周圍神經(jīng)炎等。2項大規(guī)模流行病學研究顯示，乙胺丁醇中毒的患病率為0.7%～1.29%[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)指南中推薦乙胺丁醇的治療劑量為每天15～20 mg/kg。Leibold等[2]研究發(fā)現(xiàn)服用乙胺丁醇每天35、25、15 mg/kg 2個月后，發(fā)生EON的比例為18%、5%和小于1%。EON臨床特征表現(xiàn)為視力下降、色覺異常、視野缺損，常雙眼發(fā)病，早期有紅綠色覺改變和視野中心暗點。

基因背景是EON發(fā)病的重要危險因素。1998年，Dotti等[3]首次報道1例患者服用乙胺丁醇后發(fā)生雙側視神經(jīng)病變，其線粒體DNA分析顯示G11778A突變，認為乙胺丁醇和G11778A突變均參與視神經(jīng)病變的發(fā)病機制。本團隊既往研究[4]顯示，在24例EON患者中檢測出OPA1基因突變2例，mtDNA 14340、11778位點突變1例，提示基因異常和EON相關。

本例患者存在OPA1基因雜合突變和mtDNA12811突變，OPA1是核基因，其編碼的蛋白對線粒體的形態(tài)結構、維持呼吸鏈完整性、調(diào)節(jié)細胞凋亡方面具有重要作用。OPA1正常表達能夠維持線粒體內(nèi)膜的完整性，促進電子在呼吸鏈復合物間高效的轉運，其低表達和致病表達會增加細胞凋亡的敏感性[5]。因此，本例患者OPA1突變可能通過影響線粒體內(nèi)膜結構、線粒體能量代謝、誘導細胞凋亡機制導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突損傷，從而引起視功能損傷。T12811C位于線粒體ND5基因，編碼產(chǎn)物為呼吸鏈復合體I的NADH脫氫酶，T12811C突變使ND5第159位殘基處的絡氨酸變?yōu)榻M氨酸。Zhou等[6]報道1例具有T12811C突變的LHON病例，認為吸煙、營養(yǎng)缺乏、飲酒等環(huán)境因素在LHON T12811C表達中發(fā)揮重要作用，口服乙胺丁醇為本例患者發(fā)生EON的重要危險因素。

本例患者口服乙胺丁醇劑量為每天16 mg/kg，持續(xù)時間6個月，在出現(xiàn)視力障礙后立即停用。Menon等[7]報道，EON的臨床病程在停用乙胺丁醇1個月后逆轉，出現(xiàn)嚴重視力障礙的病例大多是由于延遲停用乙胺丁醇所致。在本病例中，患者停用乙胺丁醇后視力繼續(xù)惡化且不逆轉，推斷可能與患者攜帶OPA1突變和T12811C突變有關?；蛲蛔儗е潞粑溍笍秃象w活性下降，氧化磷酸化效率下降，線粒體對視網(wǎng)膜節(jié)細胞供能減少，未達到發(fā)病閾值時患者無癥狀；服用乙胺丁醇后，由于乙胺丁醇螯合鋅、鐵、銅二價金屬離子，使得線粒體能量產(chǎn)生障礙超過閾值，誘發(fā)EON[8]。

綜上所述，乙胺丁醇引起的視神經(jīng)病變是一種不完全可逆的、致盲的疾病，眼科醫(yī)師和結核病醫(yī)師應該重視對患者的教育并重視眼科及基因篩查。