葉青青

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 醫(yī)學(xué)系，安徽 滁州 239000)

引言

中氮茚是一類非常重要的含氮雜環(huán)骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物和活性藥物分子中[1-2]。許多中氮茚衍生物具有重要的生物或藥物活性，如抗炎性[3]、抗癌活性[4]、抗菌及抗氧化性[5]、抗腫瘤活性等[6]。近年來，一些中氮茚衍生物由于在可見光區(qū)域具有長波長吸收性能和高的熒光量子產(chǎn)率被發(fā)現(xiàn)在分子探針領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用[7]。因此，發(fā)展條件溫和、步驟經(jīng)濟(jì)性和操作簡單的構(gòu)建中氮茚骨架的方法引起了有機化學(xué)家和藥物化學(xué)家的研究興趣。

傳統(tǒng)方法中，構(gòu)建中氮茚骨架有兩種途徑：(1)利用吡啶衍生物構(gòu)建吡咯環(huán)，有N-亞甲基吡啶葉立德與缺電子烯烴或炔烴的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)[8-12]，金屬催化吡啶衍生物的分子內(nèi)環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)等[13-15]；(2)利用吡咯衍生物構(gòu)建吡啶環(huán)[16-18]。目前，使用1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建中氮茚骨架最重要的方法。但是這些方法往往受底物多樣性、需要使用金屬催化劑等實驗條件的限制。多組分反應(yīng)具有步驟和原子經(jīng)濟(jì)性，可通過一步反應(yīng)構(gòu)建多個化學(xué)鍵而成為復(fù)雜活性雜環(huán)化合物合成的一種有效途徑[19-21]。本文以價廉易得的吡啶作為堿和反應(yīng)底物，基于其與溴代苯乙酮和疊氮基肉桂酸酯類化合物的三組分串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)新穎的1,2,3-三取代中氮茚衍生物的高效合成，設(shè)計合成路線如圖1所示。

圖1 1,2,3-三取代中氮茚衍生物的設(shè)計合成

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀(BRUKER-AV-300型，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；顯微熔點測定儀(X-4型，北京泰克儀器有限公司，溫度計未經(jīng)校正)。

實驗所用試劑和溶劑均為市售化學(xué)純或分析純(可直接使用)。

1.2 1,2,3-三取代中氮茚類化合物3a～3k的合成

取易干燥的Schlenk管，向其中加入疊氮肉桂酸酯(0.5mmol)，溴代苯乙酮(1.0mmol)，吡啶(0.75mmol)和二甲亞砜(DMSO,3mL)，在攪拌下將反應(yīng)管放入預(yù)先加熱至100℃的油浴中反應(yīng)3小時，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入10mL水，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有機相，無水Na2SO4干燥2～3小時，過濾后溶液真空濃縮，剩余物通過硅膠柱層析[洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1至3/1(v/v)]進(jìn)行分離，可以得到目標(biāo)化合物1,2,3-三取代中氮茚衍生物3a～3k。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸甲酯(3a):黃色固體,產(chǎn)率71%;m.p.132～133℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.63(d,J=7.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=7.4Hz,3H),7.58～7.49(m,3H),7.42～7.40(m,5H),7.16(t,J=7.0Hz,1H),2.82(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.5,151.1,140.2,140.0,138.0,132.1,132.0,128.5,128.2,127.7,127.6,119.9,116.3,51.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H18NO4{[M+H]+} 384.1236,found 384.1240。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸乙酯(3b)：黃色固體,產(chǎn)率78%;m.p.129～130℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.3Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=6.5Hz,3H),7.48～7.39(m,8H),7.12(t,J=4.8Hz,1H),3.12(q,J=6.9Hz,2H),0.73(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.1,151.0,140.2,140.0,138.0,133.6,132.1,130.1,129.1,128.6,128.4,128.2,127.6,127.4,119.8,116.2,61.4,13.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H20NO4{[M+H]+} 398.1392,found 398.1395。

1,3-二苯甲酰基中氮茚-2-甲酸正丙酯(3c)黃色固體,產(chǎn)率79%;m.p.123～124℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.56(d,J=7.1Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,3H),7.52～7.44(m,3H),7.41～7.35(m,5H),7.11(t,J=7.0Hz,1H),2.95(t,J=6.7Hz,2H),1.19～1.08(m,2H),0.69(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.2,140.1,140.0,138.0,132.1,130.2,128.7,128.2,127.6,127.5,121.0,119.8,116.2,113.3,67.1,21.0,10.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1546。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸異丙酯(3d)：黃色固體,產(chǎn)率72%;m.p.130～131℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.40(d,J=6.9Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=7.1Hz,3H),7.58～7.30(m,8H),7.04(t,J=6.6Hz,1H),4.13～4.05(m,1H),0.63(d,J=6.0Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.0,187.2,163.7,140.1,139.7,132.4,130.1,129.1,129.0,128.4,127.3,126.9,119.6,115.9,70.1,20.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1548。

1,3-二苯甲酰基中氮茚-2-甲酸正丁酯(3e)：黃色固體,產(chǎn)率61%;m.p.135～136℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.7Hz,1H),8,18～8.10(m,2H),7.70(d,J=6.9Hz,3H),7.50～7.48(m,3H),7.40～7.38(m,4H),7.10(t,J=6.4Hz,1H),3.01(d,J=6.3Hz,2H),1.10～0.98(m,4H),0.78(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.2,187.2,164.3,140.1,139.9,138.0,133.6,132.2,132.1,130.1,128.7,128.5,128.3,128.2,127.6,119.8,116.3,65.5,29.7,19.0,13.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H24NO4{[M+H]+} 426.1705,found 426.1706。

1,3-二苯甲酰基中氮茚-2-甲酸苯甲酯(3f)：黃色固體,產(chǎn)率54%;m.p.122～123℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.8Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=6.7Hz,3H),7.51～7.41(m,4H),7.35～7.26(m,7H),7.11(t,J=6.5Hz,1H),6.97(s,2H),4.00(s,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.0,140.1,139.9,138.0,134.3,133.6,132.2,132.1,130.1,128.7,128.4,128.3,128.2,127.6,119.8,116.3,67.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C30H22NO4{[M+H]+} 460.1549,found 460.1544。

1,3-二(4-甲基苯甲酰基)中氮茚-2-甲酸甲酯(3g)：黃色固體,產(chǎn)率75%;m.p.128～129℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.53(d,J=7.0Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.64～7.61(m,4H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.25～7.21(m,4H),7.11(t,J=6.9Hz,1H),2.89(s,3H),2.41(s,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,186.9,164.6,142.9,142.7,137.7,137.5,137.3,128.9,128.8,128.7,127.6,127.1,119.8,116.0,51.7,21.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1553。

1,3-二(4-甲基苯甲酰基)中氮茚-2-甲酸乙酯(3h)：黃色固體,產(chǎn)率71%;m.p.120～121℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.46(d,J=7.0Hz,1H),8.09～7.98(m,1H),7.85～7.78(m,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.37～7.18(m,7H),7.05(t,J=6.6Hz,1H),3.21(q,J=6.9Hz,2H),2.36(s,3H),0.75(t,6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.9,186.9,164.3,150.9,143.0,142.8,137.7,137.6,137.3,130.1,129.1,128.9,127.5,127.0,119.7,115.9,61.4,21.6,13.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H24NO4{[M+H]+} 426.1705,found 426.1702。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸正丙酯(3i)：黃色固體,產(chǎn)率74%;m.p.127～128℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.47(d,J=6.5Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=7.0Hz,4H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.26～7.19(m,4H),7.05(t,J=6.4Hz,1H),3.06(t,J=6.0Hz,2H),2.37(s,6H),1.19～1.12(m,2H),0.69(t,J=6.7Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,137.5,137.3,128.9,127.5,126.9,119.8,115.9,67.1,21.5,21.0,10.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C28H26NO4{[M+H]+} 440.1862,found 440.1865。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸異丙酯(3j)：黃色固體,產(chǎn)率64%;m.p.125～126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.32(d,J=6.9Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.67(d,J=7.1Hz,3H),7.30～7.19(m,6H),7.00(t,J=6.5Hz,1H),4.22～4.13(m,1H),2.37(s,6H),0.67(d,J=6.1Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,187.0,163.8,143.3,142.2,137.4,137.2,137.1,130.2,129.3,129.2,129.1,129.0,127.2,126.4,119.5,115.6,69.9,21.6,20.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C28H26NO4{[M+H]+} 440.1862,found 440.1867。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸正丁酯(3k)：黃色固體,產(chǎn)率68%;m.p.123～124℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.46(d,J=6.7Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,4H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.26～7.17(m,4H),7.05(t,J=6.4Hz,1H),3.10(t,J=6.9Hz,2H),2.36(s,6H),1.10～1.08(m,4H),0.78(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.9,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,135.5,137.3,130.2,129.8,129.1,128.9,127.5,127.0,119.8,115.9,65.4,29.7,21.6,19.0,13.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H28NO4{[M+H]+} 454.2018,found 454.2013。

2 結(jié)果與討論

首先，以疊氮基肉桂酸乙酯(1b,1 equiv.)，溴代苯乙酮(2a，2 equiv.)和吡啶(1 equiv.)為模板底物對實驗條件進(jìn)行了優(yōu)化，具體結(jié)果見表1。首先，在二甲亞砜為溶劑，100℃下反應(yīng)3小時，僅能以54%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表1，序號1)。隨后在反應(yīng)體系中增加吡啶的用量至1.2倍當(dāng)量時，產(chǎn)率升高至65%(表1，序號2)，繼續(xù)增加吡啶的用量至1.5倍當(dāng)量時，產(chǎn)率達(dá)到最高78%(表1，序號3)。由此表明，吡啶在反應(yīng)體系中不僅作為反應(yīng)物參與反應(yīng)，也作為堿促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。然后，考察了其他堿對該反應(yīng)的影響，使用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等有機堿時，反應(yīng)產(chǎn)率均較低(表1，序號5～7)。

表1 三組分串聯(lián)反應(yīng)合成1,2,3-三取代中氮茚化合物反應(yīng)條件的優(yōu)化

使用NaHCO3和Na2CO3作堿時，反應(yīng)很難進(jìn)行，僅能檢測到痕量的產(chǎn)物生成(表1，序號8和9)。進(jìn)一步地研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)僅能在二甲亞砜溶劑中較好的進(jìn)行，在其他溶劑中，如甲苯(toluene),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane),乙醇和1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)，該反應(yīng)很難進(jìn)行(表1，序號10～14)。最后，在對反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間的優(yōu)化中發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)在100℃下反應(yīng)3小時為最好(表1，序號15～21)，產(chǎn)率達(dá)到最高78%。

隨后在最優(yōu)化實驗條件下，對底物的普適性進(jìn)行了探究，具體見圖2。分析目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)過程中疊氮基肉桂酸酯中苯環(huán)并未進(jìn)入產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，因此，重點考察了疊氮基肉桂酸酯中酯基對該反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果表明，各種烷基疊氮基肉桂酸酯類化合物均能很好的發(fā)生反應(yīng)(如—Me,—Et,—nPr,—iPr,—nBu)，并以61%～79%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a～3e，即使使用具有較大位阻的疊氮基肉桂酸異丙酯作為底物，也能以72%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。使用疊氮基肉桂酸苯甲酯作為底物時，由于芐基位阻的影響，僅能以54%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物3f。隨后使用對甲基溴代苯乙酮作為底物，在標(biāo)準(zhǔn)實驗條件下也能以64%～76%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的1,2,3-三取代中氮茚衍生物3g～3k。進(jìn)一步考察了吡啶上取代基的影響，遺憾的是，無論吡啶4-位上連有給電子的甲基或吸電子的氯基團(tuán)時，該反應(yīng)均不能發(fā)生。

圖2 底物拓展

根據(jù)底物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)結(jié)果及已有文獻(xiàn)報道[22-24]，對該反應(yīng)提出了一種可能的反應(yīng)機理(圖3)。首先，溴代苯乙酮2a與吡啶反應(yīng)生成中間體A，同時，疊氮基肉桂酸乙酯1b在熱驅(qū)動下釋放氮氣得到中間體B，繼而發(fā)生中間體A對中間體B的親核加成/開環(huán)反應(yīng)得到中間體C。接著，中間體C發(fā)生消除反應(yīng)得到中間體D。中間體A在堿作用下生成中間體E，并與中間體D發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到中間體F，隨后中間體F在吡啶的作用下脫去質(zhì)子得到中間體G，中間體G進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)消除反應(yīng)(利用GC-MS在反應(yīng)體系中捕捉到芐胺的存在)得到中間體H，最后中間體H發(fā)生氧化芳構(gòu)化反應(yīng)生成最終產(chǎn)物3b。

圖3 可能的反應(yīng)機理

3 結(jié)論

發(fā)展了一種有機堿促進(jìn)下，吡啶與疊氮基肉桂酸酯和溴代苯乙酮的三組分串聯(lián)反應(yīng)合成1,2,3-三取代中氮茚衍生物的新方法。反應(yīng)過程中吡啶首先與溴代苯乙酮反應(yīng)生成硫葉立德作為親核試劑和1,3-偶極子前體，隨后經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)/消除/芳構(gòu)化歷程得到中氮茚雜環(huán)骨架。該方法底物價廉易得，適用范圍廣，實驗操作簡單，為1,2,3-三取代中氮茚衍生物的合成提供了一種新策略。