養(yǎng)膚潤腸湯治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的臨床研究

蔣 玥，胡志偉，李金紅

（滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放化療三科，河北 滄州 061001）

肺腺癌是臨床常見的一種肺癌，占肺癌患者的30%～35%，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至晚期，5年生存率小于15%[1-2]。目前分子靶向治療在晚期癌癥的治療中取得不錯(cuò)療效，表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是臨床應(yīng)用較為廣泛的分子靶向藥物之一，可有效延長晚期肺癌患者的生存期[3-4]。晚期肺腺癌EGFRIs治療雖然療效顯著，但其導(dǎo)致的EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)較為常見，包括皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥等，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量，甚至可能造成EGFRIs劑量減小甚至停藥，進(jìn)而影響抗腫瘤療效。目前臨床尚無治療EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的特效藥物，西醫(yī)治療雖然可改善晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)癥狀，但是效果不甚理想，仍需進(jìn)一步提升[5]。中醫(yī)將EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)歸屬于“藥毒疹”范疇，陰虛內(nèi)熱是其主要證候，滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自擬的養(yǎng)膚潤腸湯包含黃芩、苦參、白鮮皮等多種藥材，具有清熱解毒、燥濕止癢、潤腸通便等的功效，在治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2017年9月—2020年9月滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放化療三科收治的122例晚期肺腺癌并皮膚不良反應(yīng)患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對(duì)照組，每組61例。兩組患者基本資料對(duì)比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基本資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年版《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件者：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診的原發(fā)性ⅢB～Ⅳ期肺腺癌；（2）臨床出現(xiàn)不同程度的咳嗽、胸痛/胸悶、聲音嘶啞、乏力等癥狀；（3）采用EGFRIs治療后出現(xiàn)痤瘡/痤瘡樣皮疹、皮膚干燥等相關(guān)皮膚不良反應(yīng)；（4）符合美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性皮膚不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》診斷為陰虛內(nèi)熱型者，伴隨皮膚瘙癢、皮疹、鱗屑、指甲根部紅腫等癥狀，舌質(zhì)紅少津，脈細(xì)數(shù)，大便秘結(jié)[8]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）每天均按時(shí)口服EGFRIs治療、預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者；（2）TNM分期為Ⅲ～Ⅳ者；（3）年齡為18～60者；（4）卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60分者；（5）病灶可測量者；（6）首次采用本研究藥物治療者；（7）Ⅰ～Ⅲ級(jí)皮疹者[7]；（8）均自愿簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）伴有血液系統(tǒng)疾病者；（3）無明確診斷結(jié)果者；（4）伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病、重要臟器功能障礙、免疫功能缺陷者；（5）伴有嚴(yán)重內(nèi)科合并癥者；（6）既往有藥物濫用史、合并其他抗腫瘤治療者；（7）對(duì)治療藥物過敏者；（8）依從性差者；（9）治療期間轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院者；（10）處于妊娠期、哺乳期者；（11）治療過程中死亡者；（12）自然失訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組對(duì)照組發(fā)生EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)當(dāng)日即采取百多邦莫匹羅星軟膏（中美天津史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930064）外涂治療，患處皮膚清潔后，將軟膏均勻涂抹于患處，3次/d。

1.4.2 研究組研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另給予養(yǎng)膚潤腸湯治療，該處方包括：黃芩20 g、苦參20 g、白鮮皮20 g、馬齒莧20 g、金銀花20 g、玄參20 g、枸杞15 g、肉蓯蓉15 g、火麻仁15 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓12 g、生首烏10 g、枳實(shí)10 g、白芍10 g、生地10 g、陳皮9 g、炙甘草6 g、半枝蓮6 g、白花蛇舌草6 g、貓爪草6 g，上述藥物1劑/d，煎熬濾至200 mL藥汁，200 mL/劑，早晚各口服100 mL，持續(xù)治療1個(gè)月后觀察效果。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，所有患者治療前、治療后均采用Likert4級(jí)評(píng)分法對(duì)其痤瘡、皮疹、瘙癢、皮膚干燥進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)0～3分，總分0～12分，分?jǐn)?shù)越高代表患者臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級(jí)參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性皮膚不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，統(tǒng)計(jì)治療前后患者皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、指甲改變分級(jí)情況。

1.5.3 皮膚生理指標(biāo)患者治療前后清潔四肢患處皮膚，于恒溫恒濕（溫度25℃，濕度35%）環(huán)境中10 min內(nèi)采用美國visia皮膚檢測儀測定患處皮膚油脂含量及表皮含水量（取四肢平均值）。

1.5.4 血清因子情況分別于治療前、后抽取空腹靜脈血5 mL，離心分離，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中CC型趨化因子27（CC chemokine motif ligand 27，CCL27）、CCL17濃度，試劑盒均購自美國BD公司。

1.5.5 藥物安全性統(tǒng)計(jì)治療期間藥物不良情況，并監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例/%表示，組間采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分兩組治療前痤瘡、皮疹、瘙癢、皮膚干燥中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后痤瘡、皮疹、瘙癢、皮膚干燥中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分均降低（P＜0.05），且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分結(jié)果比較（±s,分）

表2 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分結(jié)果比較（±s,分）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t P n 61 61痤瘡治療前1.56±0.27 1.49±0.23 1.541 0.126治療后1.19±0.17a 1.02±0.14a 6.029＜0.001皮疹治療前1.73±0.30 1.78±0.29 0.936 0.351治療后1.11±0.18a 0.99±0.15a 4.000＜0.001瘙癢治療前2.25±0.32 2.19±0.30 1.068 0.288治療后1.20±0.16a 1.01±0.12a 7.420＜0.001皮膚干燥治療前2.48±0.39 2.40±0.33 1.223 0.224治療后1.51±0.21a 1.00±0.14a 15.782＜0.001

2.2 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級(jí)兩組治療前皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、指甲改變分級(jí)對(duì)比差 異 均 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（Z=0.252、0.727、0.311、0.658，P均＞0.05），兩組治療后癥狀均有改善，研究組治療后皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、指甲改變分級(jí)改善優(yōu)于對(duì)照組（Z=2.018、2.113、2.078、2.242，P均＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例（%）

2.3 皮膚生理指標(biāo)治療前后兩組油脂含量對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前兩組表皮含水量對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的表皮含水量均高于治療前（P＜0.05），研究組治療后的表皮含水量高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組皮膚生理指標(biāo)變化情況比較（±s）

表4 兩組皮膚生理指標(biāo)變化情況比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t P n 61 61油脂含量/（μg/cm2）治療前12.95±2.12 13.53±2.28 1.455 0.148治療后13.52±2.24 14.07±2.43 1.300 0.196表皮含水量/%治療前15.62±2.35 15.38±2.27 0.574 0.567治療后26.88±4.71a 30.37±4.23a 4.306＜0.001

2.4 血清因子變化情況兩組治療前的CCL27、CCL17水平對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的CCL27、CCL17水平均低于治療前（P＜0.05），研究組治療后的CCL27、CCL17水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清因子變化情況比較（±s，pg/mL）

表5 兩組血清因子變化情況比較（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t P n 61 61 CCL27治療前2.45±0.42 2.49±0.43 0.520 0.604治療后1.61±0.31a 1.39±0.25a 4.315＜0.001 CCL17治療前3.57±0.66 3.68±0.61 0.956 0.341治療后3.19±0.61a 2.87±0.54a 3.068 0.003

2.5 藥物安全性兩組治療期間無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生，血常規(guī)、肝腎功能無明顯異常。

3 討論

EGFRIs是治療EGFR突變肺癌的一線藥物，療效顯著，但EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)30%～80%，影響患者生活質(zhì)量，部分患者甚至被迫停止EGFRIs抗腫瘤治療，嚴(yán)重影響患者生存狀況[9-10]。目前臨床尚無治療EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床需積極探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后痤瘡、皮疹、瘙癢、皮膚干燥中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分均降低，且研究組低于對(duì)照組；研究組治療后皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、指甲改變分級(jí)改善優(yōu)于對(duì)照組；提示養(yǎng)膚潤腸湯治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)可減輕EGFRIs藥物毒性。兩組治療后的表皮含水量均高于治療前，研究組治療后的表皮含水量高于對(duì)照組，說明養(yǎng)膚潤腸湯治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)可促進(jìn)皮膚屏障恢復(fù)。兩組治療后的CCL27、CCL17水平均低于治療前，研究組治療后的CCL27、CCL17水平均低于對(duì)照組，提示養(yǎng)膚潤腸湯治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)可改善血清因子含量。中醫(yī)辨證EGFRIs治療的晚期肺腺癌患者多為陰虛內(nèi)熱型[11]，認(rèn)為EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)是由于身體虛弱，陰虛津虧，燥熱內(nèi)盛，日久損傷肺脾胃肝腎之陰液，臟腑虛虧，致肌膚失養(yǎng)。本研究根據(jù)患者病機(jī)及養(yǎng)陰潤腸方[12]、養(yǎng)血潤膚方[13]制成養(yǎng)膚潤腸方，通過養(yǎng)陰、清熱、解毒等途徑發(fā)揮功效，減輕晚期肺腺癌患者抗癌藥物EGFRIs的毒性，改善藥疹癥狀。養(yǎng)膚潤腸由黃芩、苦參、白鮮皮、馬齒莧、玄參、枸杞、貓爪草等多種藥物精制而成，方中黃芩、苦參、白鮮皮、馬齒莧、金銀花是清熱解毒的良藥，玄參清熱解毒、涼血化瘀，枸杞滋補(bǔ)肝腎、潤肺補(bǔ)血，肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、潤腸通便，火麻仁潤腸通便，黨參補(bǔ)血益氣，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，茯苓利水消腫、補(bǔ)益心脾，生首烏補(bǔ)肝腎、通大便，枳實(shí)化痰除痞，白芍養(yǎng)血斂陰，生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，炙甘草健脾益氣、止咳化痰，半枝蓮散瘀消腫，白花蛇舌草清熱解毒、消癰散結(jié)，貓爪草化痰散結(jié)、消腫解毒，諸藥合用共奏養(yǎng)陰、益氣、清熱、解毒之功?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)[14]，貓爪草有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、保肝、排毒等功效。枸杞多糖具有提高機(jī)體免疫力、抗疲勞等作用[15]。白鮮皮活性成分可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎、排毒等效果[16]?？鄥⒖倝A有排毒、抗菌、鎮(zhèn)痛、止癢，促進(jìn)皮膚黏膜修復(fù)的作用[17]。養(yǎng)膚潤腸湯用于晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)患者，通過白鮮皮、馬齒莧、金銀花等藥物發(fā)揮清熱解毒作用，降低CCL27、CCL17含量，減輕抗癌藥物毒性；通過白鮮皮、苦參總堿等藥物發(fā)揮排毒、抗菌、進(jìn)皮膚黏膜修復(fù)的作用，使患者表皮含水量提高，促進(jìn)皮膚屏障恢復(fù)，降低皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、指甲改變分級(jí)，增強(qiáng)治療效果。

綜上，養(yǎng)膚潤腸湯治療晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)可減輕抗癌藥物毒副作用，促進(jìn)皮膚屏障恢復(fù)，改善血清因子含量，且安全性良好，具有推廣價(jià)值。將養(yǎng)膚潤腸湯與西醫(yī)手段聯(lián)合用于晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的治療中，有望提高EGFRIs治療完成率。受時(shí)間、精力、經(jīng)費(fèi)等方面制約，本研究為單中心、前瞻性研究，樣本量有限，僅觀察了近期治療效果，未統(tǒng)計(jì)停藥后晚期肺腺癌EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)復(fù)發(fā)情況，后期將針對(duì)不足之處開展多中心、大樣本量研究進(jìn)一步探討。