三種不同治療方法對(duì)前列腺癌患者療效對(duì)比的meta分析

賽麥提喀日·阿布都巴日，安恒慶，邱瑞瑩，楊 芬，擺俊博，王路路，陶 寧,4

（1新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心三病區(qū)；3新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)博士后流動(dòng)站；4新疆醫(yī)科大學(xué)臨床博士后流動(dòng)站，烏魯木齊 830011）

前列腺癌是目前全球第二大男性惡性腫瘤，約占男性惡性腫瘤的三分之一[1-2]。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)，2018年全球前列腺癌新發(fā)病例估計(jì)127.6萬(wàn)例，約35.9萬(wàn)例患者死于前列腺癌[3]。在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤[4]。近年來(lái)我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)[5-6]。前列腺癌的治療方式包括前列腺癌根治術(shù)、放射治療、內(nèi)分泌治療和主動(dòng)監(jiān)控等[7]。這些治療方式在提高患者存活率的同時(shí)，也給患者的身心狀態(tài)和社會(huì)功能等帶來(lái)了巨大影響，干擾了患者的日常生活。既往研究表明選擇合適的治療方法對(duì)患者療效至關(guān)重要，但這些研究對(duì)最適治療方式的選擇存在爭(zhēng)議。本文利用meta分析對(duì)局限性前列腺癌患者根治術(shù)、放射治療和主動(dòng)監(jiān)控療效進(jìn)行對(duì)比，探討不同治療方法在死亡率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)病危險(xiǎn)上的差異，為選擇合適的治療方式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)與關(guān)鍵詞本研究檢索了pubmed、embace和cochrane圖書館等外文電子數(shù)據(jù)庫(kù)；同時(shí)檢索了中國(guó)生物醫(yī)學(xué)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)等中文電子數(shù)據(jù)庫(kù)。近幾年前列腺癌的治療技術(shù)進(jìn)展顯著，為保證結(jié)論的可靠性，本研究只納入2014年到現(xiàn)在的最新文獻(xiàn)。英文以“prostate cancer或PCa”、“complication”、“radical prostatectomy或RP”、“radio therapy或RT”和“Active Surveillance或AS”為主題詞，采用主題詞與自由詞結(jié)合展開檢索。中文以“前列腺癌”、“并發(fā)癥”、“前列腺癌根治術(shù)”、“放射治療”和“主動(dòng)監(jiān)控”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)本研究納入的研究對(duì)象為明確診斷為局限性前列腺癌且接受前列腺癌根治術(shù)、放療或主動(dòng)監(jiān)控的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)RP、RT和AS對(duì)局限性前列腺癌患者療效比較的研究；可以提供樣本量的、數(shù)據(jù)全的、能查看全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化為需要數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為非局限性前列腺癌患者的文獻(xiàn)；綜述；meta分析；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不能查看全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)的提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)參照已確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由雙人負(fù)責(zé)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)NOS評(píng)分表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行采集、提取。數(shù)據(jù)從納入標(biāo)準(zhǔn)的研究中提取，提取的數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)第一作者，發(fā)表年份，研究中進(jìn)入研究的患者人數(shù)，患者接受的治療方式，接受治療后死亡率數(shù)據(jù)，復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)和治療后出現(xiàn)各種并發(fā)癥的發(fā)生率數(shù)據(jù)。此過(guò)程中如遇到不同意見時(shí)，由第三方協(xié)助判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Revmen5.4和R4.0.5軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析。二分類資料以比值比（OR）為效應(yīng)量。以I2來(lái)定量判斷異型性的大小；當(dāng)I2≤50%或P＞0.1時(shí)，表明研究間同質(zhì)性較好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，當(dāng)P＞0.05時(shí)，表明研究間不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略共檢索278篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)和排除重復(fù)文獻(xiàn)后，初步納入79篇文獻(xiàn)，排除數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)65篇，最終納入本研究的文獻(xiàn)共有14篇，其中英文文獻(xiàn)12篇，中文文獻(xiàn)2篇。累計(jì)研究對(duì)象60 971例，手術(shù)組32 749例,放療組22 188例,主動(dòng)監(jiān)控組6 034例（圖1、表1）。

圖1 meta分析選擇研究流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)被納入的14篇文獻(xiàn)的基本特征見表1。根據(jù)NOS質(zhì)量評(píng)估量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，NOS評(píng)分表滿分10分，＞5分屬于質(zhì)量較高的研究。2個(gè)研究人員獨(dú)立評(píng)估每項(xiàng)研究的質(zhì)量。所有納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分均≥5分，其中12篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分≥6分，質(zhì)量均較高（表1）。

表1 納入研究的基本資料

2.3 敏感性分析13個(gè)meta分析結(jié)果的敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，排除影響較大的文獻(xiàn)后的合并結(jié)果與原合并結(jié)果相差不大，能得到相同的結(jié)論，說(shuō)明此meta分析的敏感性低，結(jié)果可靠性較高。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 手術(shù)治療和放療死亡率比較有4篇文獻(xiàn)可以提取到兩組死亡率數(shù)據(jù)，RP組和RT組分別為11 472例，2 468例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝57%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值(95%CI)為0.35（0.21，0.58），P＜0.05；提示RP和RT在前列腺癌患者的死亡率上有差異，即手術(shù)治療后死亡率低于放療（圖2）。

圖2 手術(shù)治療和放療死亡率的meta分析

2.4.2 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控的死亡率比較有3篇文獻(xiàn)可以提取到兩組死亡率數(shù)據(jù)，RP組和AS組分別為11 111例，4 081例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝23%，P＞0.1，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，OR值(95%CI)為0.26（0.23，0.30），P＜0.05；提示RP和AS在前列腺癌患者的死亡率上有差異，即手術(shù)治療后死亡率低于主動(dòng)監(jiān)控（圖3）。

圖3 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控死亡率的meta分析

2.4.3 放療和主動(dòng)監(jiān)控的死亡率比較有3篇文獻(xiàn)可以提取到兩組死亡率數(shù)據(jù)，RT組和AS組分別為2 084例，4 081例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝5%，P＞0.1，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，OR值(95%CI)為0.94（0.77，1.14），P＞0.05；提示RT和AS在前列腺癌患者的死亡率上無(wú)差異（圖4）。

圖4 放療和主動(dòng)監(jiān)控死亡率的meta分析

2.4.4 手術(shù)治療和放療復(fù)發(fā)率的比較有5篇文獻(xiàn)可以提取到兩組復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)，RP組和RT組分別為16 901例，17 847例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝89%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為0.64（0.35，1.17），P＞0.05；提示RP和RT在前列腺癌患者的復(fù)發(fā)率上無(wú)差異（圖5）。

圖5 手術(shù)治療和放療復(fù)發(fā)率的meta分析

2.4.5手術(shù)治療和放療后性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的比較有6篇文獻(xiàn)可以提取到兩組性功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和RT組分別為4 783例，2 187例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝50%，P＜0.1，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為1.53（1.36，1.73），P＜0.05；提示RP和RT在性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)上有差異，即手術(shù)治療后性功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于放療（圖6）。

圖6 手術(shù)治療和放療后性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.6 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控的性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)比較有6篇文獻(xiàn)可以提取到兩組性功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和AS組分別為4 783例，1 817例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝79%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為2.33（1.73，3.14），P＜0.05；提示RP和AS在性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)上有差異，即手術(shù)治療后性功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于主動(dòng)監(jiān)控（圖7）。

圖7 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控的性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.7 放療和主動(dòng)監(jiān)控的性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)比較有6篇文獻(xiàn)可以提取到兩組性功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RT組和AS組分別為2 187例，1 817例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝41%，P＞0.1，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為1.49（1.30，1.71），P＜0.05；提示RT和AS在性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)上有差異，即放療后性功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于主動(dòng)監(jiān)控（圖8）。

圖8 放療和主動(dòng)監(jiān)控后性功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.8 手術(shù)治療和放療的泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)比較有9篇文獻(xiàn)可以提取到兩組泌尿功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和RT組分別為29 966例，20 137例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝97%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值(95%CI)為2.71（1.56，4.71），P＜0.05；提示RP和RT在發(fā)生泌尿功能障礙上有差異，即手術(shù)治療后泌尿功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于放療（圖9）。

圖9 手術(shù)治療和放療后泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.9 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控的泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)比較有7篇文獻(xiàn)可以提取到兩組泌尿功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和AS組分別為14 106例，5 101例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝83%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值(95%CI)為2.22（1.60，3.08），P＜0.05；提示RP和AS在發(fā)生泌尿功能障礙上有差異，即手術(shù)治療后泌尿功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于主動(dòng)監(jiān)控（圖10）。

圖10 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控后泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.10 放療和主動(dòng)監(jiān)控的泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)比較有6篇文獻(xiàn)可以提取到兩組泌尿功能障礙發(fā)病數(shù)據(jù)，RT組和AS組分別為2 989例，4 738例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝0%，P＞0.1，故合并分析采用 固 定 效 應(yīng) 模 型，OR值(95%CI)為1.16（0.99，1.35），P＞0.05；提示RT和AS在發(fā)生泌尿功能障礙上無(wú)差異（圖11）。

圖11 放療和主動(dòng)監(jiān)控后泌尿功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.11 手術(shù)治療和放療的腸功能紊亂發(fā)病危險(xiǎn)比較有5篇文獻(xiàn)可以提取到兩組腸功能紊亂發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和RT組分別為18 199例，17 657例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝93%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為0.48（0.25，0.94），P＜0.05；提示RP和RT在發(fā)生腸功能紊亂上有差異，即手術(shù)治療后腸功能紊亂的發(fā)病危險(xiǎn)低于放療（圖12）。

圖12 手術(shù)治療和放療后腸功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.12 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控的腸功能紊亂發(fā)病危險(xiǎn)比較有3篇文獻(xiàn)可以提取到兩組腸功能紊亂發(fā)病數(shù)據(jù)，RP組和AS組分別為2 176例，782例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝81%，P＜0.1，故合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為0.90（0.43，1.85），P＞0.05；提示RP和AS在發(fā)生腸功能紊亂上無(wú)差異（圖13）。

圖13 手術(shù)治療和主動(dòng)監(jiān)控后腸功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.4.13 放療和主動(dòng)監(jiān)控的腸功能紊亂發(fā)病危險(xiǎn)比較有3篇文獻(xiàn)可以提取到兩組腸功能紊亂發(fā)病數(shù)據(jù)，RT組和AS組分別為1 009例，780例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＝0%，P＞0.1，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，OR值（95%CI）為1.23（0.93，1.63），P＞0.05；提示RT和AS在發(fā)生腸功能紊亂上無(wú)差異（圖14）。

圖14 放療和主動(dòng)監(jiān)控后腸功能障礙發(fā)病危險(xiǎn)的meta分析

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)使用Egger檢驗(yàn)對(duì)納入本研究的結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，各研究的Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＞0.05，說(shuō)明各研究間不存在發(fā)表偏倚（表2）。

表2 meta分析和Egger檢驗(yàn)分析結(jié)果

3 討論

手術(shù)、放療和主動(dòng)監(jiān)控是局限性前列腺癌的治療方法[22]，其中手術(shù)和放療是較普遍的治療方法，主動(dòng)監(jiān)控是一種以診斷、觀察為主要手段的保守治療方法，其特點(diǎn)是降低并發(fā)癥的發(fā)病危險(xiǎn)，從而減輕并發(fā)癥對(duì)患者生活質(zhì)量的長(zhǎng)期不利影響[23-24]。由于這些治療方法的療效不同，在死亡率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)病危險(xiǎn)上存在差異，選擇局限性前列腺癌的最佳治療方法一直是全球的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文利用meta分析比較三種不同治療方法的療效，從而為選擇最佳的治療方法提供依據(jù)。

本研究對(duì)14個(gè)研究進(jìn)行meta分析，研究結(jié)果顯示，手術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率與放療后的疾病復(fù)發(fā)率沒(méi)有差異。RP治療后死亡率低于RT和AS，前列腺癌患者治療后死亡率可能與多種因素有關(guān)，包括患者年齡、前列腺大小、腫瘤分期、日常心情、自身抵抗力、免疫力等[25-26]，本研究納入的部分研究表示接受RT和AS的患者年齡比接受RP的患者年齡大，年齡與患者的身體狀況、抵抗力、免疫力有關(guān)，這些可能會(huì)導(dǎo)致接受放療患者的死亡率比接受手術(shù)患者死亡率高。這些結(jié)果與周智恩等[19]和翟明慧[8]的結(jié)論相似。

RP、RT和AS在3種并發(fā)癥發(fā)病危險(xiǎn)上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即RP治療后性功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于RT和AS，性功能障礙是前列腺癌治療后最常見的并發(fā)癥，性功能障礙的出現(xiàn)與支配和管理陰莖勃起的神經(jīng)和血管的損傷、有創(chuàng)治療對(duì)身體的應(yīng)激反應(yīng)和心理作用等有關(guān)。由于支配和管理陰莖勃起的神經(jīng)和血管緊貼前列腺的兩側(cè)下行至陰莖，加之前列腺癌主要發(fā)生于前列腺的外周帶，因此在行前列腺癌根治術(shù)的時(shí)候易損傷這些神經(jīng)和血管或因病情需要切除這些神經(jīng)和血管，會(huì)導(dǎo)致性功能障礙，這些可能是RP治療后性功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于RT和AS的原因。

RP治療后泌尿功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于RT和AS，泌尿功能障礙也是前列腺癌治療后的并發(fā)癥，泌尿功能障礙的出現(xiàn)與神經(jīng)血管的損傷、控尿肌和排尿肌的損傷、手術(shù)后發(fā)生的感染、術(shù)前控制排尿能力、是否曾行經(jīng)尿道前列腺電切、尿道狹窄以及膀胱功能異常等有關(guān)。由于負(fù)責(zé)控尿的括約肌緊鄰在前列腺的尖部，在手術(shù)過(guò)程中，很容易損傷這些神經(jīng)，或者管理控尿的括約肌在手術(shù)過(guò)程中被切除多了，都會(huì)導(dǎo)致泌尿功能障礙，另外在手術(shù)過(guò)程中很容易對(duì)尿道括約肌和前列腺旁神經(jīng)血管束產(chǎn)生損傷，也會(huì)導(dǎo)致泌尿功能障礙，對(duì)生活造成一定影響。這些可能是RP治療后泌尿功能障礙的發(fā)病危險(xiǎn)高于RT和AS的原因。

RT治療后腸功能紊亂的發(fā)病危險(xiǎn)高于RP，腸功能紊亂的出現(xiàn)與患者身體情況、某些治療對(duì)腸組織的損傷、治療時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。放療對(duì)前列腺癌細(xì)胞有殺傷作用，同時(shí)還可能對(duì)周圍的正常組織細(xì)胞有放射作用，導(dǎo)致周圍組織的損傷，在周圍器官導(dǎo)致一些并發(fā)癥，隨放療時(shí)間的延長(zhǎng)這些損傷可能加重。除此之外放療還存在毒性作用，會(huì)導(dǎo)致腸組織損傷，增加腸功能紊亂的發(fā)病危險(xiǎn)。這三種并發(fā)癥的meta分析結(jié)果與Carlsson等[10]，Lardas等[27]的結(jié)論相似。因此，選擇合適的治療方法時(shí)，要全面考慮患者的身體體能狀況、要告知患者發(fā)生各種并發(fā)癥的危險(xiǎn)，結(jié)合患者的情況和意愿來(lái)選擇合適的治療方法。

Meta分析作為一種文獻(xiàn)研究分析方法，能對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)和定量分析，可提高檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)效能，增加證據(jù)的說(shuō)服力。但本研究也存在一些不足，此meta分析納入的一些研究中顯示，不同治療組患者的年齡有差異。年齡可能與疾病的死亡率、復(fù)發(fā)率和治療后并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。年齡大的患者由于身體各方面的功能都處于減退的狀態(tài)，恢復(fù)功能較年齡小的患者差，這些可能會(huì)導(dǎo)致高估手術(shù)組的治療效果，低估放療組和主動(dòng)監(jiān)控的治療效果。因此探討前列腺癌根治術(shù)、放射治療和主動(dòng)監(jiān)控與前列腺癌患者死亡率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)時(shí)，仍需要進(jìn)一步高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。