52例鈣通道阻滯劑中毒患者死亡影響因素分析

鐘志濤，趙敏

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004）

鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）廣泛應(yīng)用于各種心血管疾病，如高血壓，特定的心律失常等［1］。2011年美國毒物控制中心協(xié)會（The American Association of Poison Control Centers，AAPCC）報道了11 764例成年人服用CCB過量的案例［2］。目前，我國缺乏大范圍的CCB中毒的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，本研究通過回顧性分析CCB中毒患者的臨床數(shù)據(jù)，對CCB中毒的臨床表現(xiàn)及死亡影響因素進(jìn)行探究，為及早有效地干預(yù)CCB中毒提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料收集

本研究為回顧性病例對照研究。選取中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科2014年6月至2021年6月收治的52例CCB中毒患者的基本信息和臨床資料，包括入院年齡、性別、入院心率（heart rate，HR）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、就診時間、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte count，LYMPH）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count，NEUT）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、尿素（urea nitrogen，Urea）、肌酐（creatinine，Cr）、鉀離子、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時 間（acivated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原含量（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（d-dimer，DD），計算休克指數(shù)（shock index，SI）、中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），入院快速急診內(nèi)科評分（including rapid emergency medicine score，REMS）［3］、早期預(yù)警評分（modified early warning score，MEWS）［4］、格拉斯哥昏迷指數(shù)（glasgow coma scale，GCS）評分［5］。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 分組

根據(jù)28 d存活情況將患者分為生存組和死亡組，比較不同預(yù)后人群的差異，分析中毒后患者多臟器損傷情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：CCB中毒患者；病例資料完整；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在肝衰竭、尿毒癥等嚴(yán)重臟器功能不全；臨床資料不完整或失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，以±s或M（P25～P75）表示，組間比較采用t檢驗（正態(tài)分布數(shù)據(jù)）或秩和檢驗（非正態(tài)分布數(shù)據(jù)）；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過單因素logistic回歸，篩選對結(jié)局有意義的影響因素，選取單因素分析中P＜ 0.05的變量，納入多因素logistic回歸分析，采用后退法篩選CCB中毒患者預(yù)后相關(guān)的影響因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較不同指標(biāo)、評分之間的預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科2014年6月至2021年6月共收治103例降壓藥類藥物中毒患者，其中CCB類73例，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入52例CCB中毒患者。其中，女39例，男13例，年齡（50.6±20.3）歲（范圍14～89歲），平均就診時間6.5（2.1～14.5）h。臨床癥狀及輔助檢查中，表現(xiàn)為頭暈、乏力37例（71.2%），心悸、面色潮紅、低血壓30例（57.6%），惡心、嘔吐24例（46.2%），胸腔積液16例（30.8%），呼吸音粗12例（23.1%），少尿3例（5.8%）、心包積液3例（5.8%），間斷抽搐1例（1.9%）。根據(jù)患者一般生命體征及輔助檢查等指標(biāo)，予以清除毒物、補液、升壓、血液凈化等對癥支持治療。其中40例予補充鈣劑，37例行洗胃治療，14例患者行血漿置換（生存組13例，死亡組1例）。最終52例患者中15例患者（女性11例，男性4例）死亡，死亡率為28.8%。

死亡組年齡、WBC、NEUT、AST、Urea、Cr、DD及REMS評分高于生存組（P＜ 0.05），而入院HR、TP、ALB及GCS評分則低于生存組（P＜ 0.05）。2組患者的臨床表現(xiàn)、特殊治療方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 影響因素及聯(lián)合診斷的ROC曲線分析結(jié)果

將2組數(shù)據(jù)中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行單因素logistic分析，結(jié)果得出年齡、HR、WBC、AST、TP、ALB、Cr、REMS評分是預(yù)后的影響因素（P＜ 0.05），見表2。再將上述結(jié)果導(dǎo)入多因素logistic分析，最終得到年齡、WBC是影響CCB中毒預(yù)后的獨立危險因素，HR為保護(hù)因素（P＜ 0.05），見表3。

表2 臨床資料單因素logistic分析Tab.2 Univariate logistic analysis of the clinical data

表3 臨床資料多因素logistic分析Tab.3 Multivariate logistic analysis of the clinical data

多因素logistic分析結(jié)果顯示，年齡、HR和WBC聯(lián)合診斷對CCB中毒患者預(yù)后有預(yù)測價值，聯(lián)合診斷ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.948，靈敏度和特異度分別為100%和81.1%，臨界值為0.2，見圖1、表4。其靈敏度遠(yuǎn)大于單獨的年齡、WBC或REMS評分對于中毒預(yù)后的診斷（P＜ 0.05）。表明年齡、HR和WBC聯(lián)合診斷能提高對中毒預(yù)后的診斷率。

表4 聯(lián)合診斷、年齡、HR、白細(xì)胞計數(shù)及REMS評分的ROC曲線比較Tab.4 ROC curve comparison of the combined diagnosis，age，heart rate，white blood cell count，and REMS

圖1 年齡、WBC、HR、REMS評分表及聯(lián)合診斷的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the age，white blood cell count，heart rate，REMS，and combined diagnosis

對多因素logistic分析行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，將結(jié)果進(jìn)行可視化處理，得到校準(zhǔn)曲線（圖2），并得到擬合優(yōu)度檢驗P=0.992，表明預(yù)測模型與實際無統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05），預(yù)測模型與實際有較好的一致性，預(yù)測模型的準(zhǔn)確性高。

圖2 聯(lián)合診斷預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線Fig.2 Calibration curve of the combined diagnosis prediction model

3 討論

隨著高血壓患病人群數(shù)量的逐年增加［1］，CCB的使用率和易獲得性也在增加。CCB主要通過拮抗血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、傳導(dǎo)系統(tǒng)中的L型電壓門控鈣通道來抑制鈣內(nèi)流，從而達(dá)到降低血壓或控制心率的藥理作用［6］。CCB中毒后主要表現(xiàn)為血壓降低，持續(xù)組織灌注不足也會導(dǎo)致乳酸酸中毒［7］。CCB中毒會抑制心血管系統(tǒng)外的鈣通道，對胰島細(xì)胞鈣離子通道的非選擇性阻滯會減少胰島素的釋放從而導(dǎo)致高血糖［8］，對腸道平滑肌細(xì)胞鈣通道的拮抗，可能導(dǎo)致腸梗阻［9］。也有研究［10］報道CCB過量可能導(dǎo)致急性腎損傷。雖然CCB中毒案例國內(nèi)鮮有報道，但本研究顯示CCB中毒患者死亡率也達(dá)28.8%，早期發(fā)現(xiàn)和積極干預(yù)對預(yù)后尤為重要。

對于CCB中毒的治療，常用的治療方案為洗胃、補充鈣劑、限制性補液復(fù)蘇、升壓、血液凈化等對癥治療［11-12］。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，藥物中毒急診血液凈化的作用和地位也越來越突出［13］。由于CCB與蛋白的結(jié)合率高［6］，血漿置換理論上能清除CCB與蛋白結(jié)合后的大分子物質(zhì)相關(guān)，補充鈣劑似乎也對CCB中毒有積極作用［11］，但本研究血漿置換、補充鈣劑在2組數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計學(xué)差異，可能是樣本量較小所致，尚需大樣本數(shù)據(jù)驗證血漿置換、補充鈣劑是否與CCB中毒預(yù)后相關(guān)。當(dāng)支持治療和藥物干預(yù)癥狀無改善時，可考慮體外生命支持，如體外膜肺氧合［12］。

預(yù)后因素分析結(jié)果顯示，死亡組的Cr比生存組高，可能與部分患者存在慢性腎損傷潛在風(fēng)險，加上CCB中毒導(dǎo)致低血壓和急性腎灌注不足有關(guān)［10］。AST升高多提示心肌細(xì)胞受損，死亡組AST較生存組高，可能與CCB主要作用靶點在心肌細(xì)胞相關(guān)［6］。死亡組的TP、ALB較生存組低，與臨床表現(xiàn)中心包積液、胸腔積液相關(guān)，嚴(yán)重的低蛋白血癥會導(dǎo)致血漿滲透壓降低，第三間隙積液增多，有效血容量減少，危重時導(dǎo)致頑固性低血壓，從而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。REMS評分對急診患者預(yù)后有較好的預(yù)測效果［14-15］。本研究REMS評分的AUC為0.811，靈敏度和特異度分別為80.0%和75.7%，臨界值為5.5，AUC僅次于聯(lián)合診斷，也提示REMS評分對CCB中毒預(yù)后診斷有重要作用。

綜上所述，年齡、HR、WBC是影響CCB中毒預(yù)后的獨立影響因素；年齡、HR、WBC聯(lián)合診斷對CCB中毒預(yù)后有較高的敏感性，且聯(lián)合診斷模型一致性較好；REMS評分對CCB中毒預(yù)后診斷有一定意義。本研究為回顧性分析，與實際臨床有一定偏差，有待進(jìn)一步研究論證。