非布司他心臟不良反應(yīng)信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘和分析

鐘燕 姜怡雯 蔣婭莉 劉文藝 郭睿

中圖分類號(hào) R 971+.1 ?R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）02-0225-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.02.16

摘 要 目的 挖掘和分析非布司他上市后心臟不良反應(yīng)信號(hào)，為臨床合理用藥提供參考。方法 采用報(bào)告比值比法檢測(cè)2009年第1季度至2020年第4季度美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)中非布司他的不良反應(yīng)信號(hào)，統(tǒng)計(jì)并分析心臟病癥信號(hào)的相關(guān)信息。結(jié)果 從8 282份以非布司他為首要懷疑藥品的不良事件報(bào)告中共檢測(cè)出不良反應(yīng)信號(hào)209個(gè)，其中心臟病癥信號(hào)27個(gè)，涉及不良事件報(bào)告754份。癥狀類信號(hào)上報(bào)數(shù)（262份）最多，包括頭暈、外周水腫、胸痛、心悸、重力性水腫等;隨后依次為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病信號(hào)、心力衰竭信號(hào)、心律失常信號(hào)、心臟性猝死信號(hào)（報(bào)告數(shù)分別為233、157、90、12份）。其中一半以上的信號(hào)在藥品說(shuō)明書中有所提及，而未被提及的信號(hào)主要為各種心力衰竭、心律失常、期前收縮等。應(yīng)用非布司他發(fā)生心臟不良事件的患者中，男性多于女性，年齡集中在60歲及以上，用藥劑量多為藥品說(shuō)明書推薦劑量（即40 mg/d或80 mg/d），相關(guān)不良事件多發(fā)生在用藥1個(gè)月內(nèi)。結(jié)論 臨床需在使用非布司他的過(guò)程中常規(guī)關(guān)注其心臟安全性，且后期仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)和驗(yàn)證該藥的心臟不良反應(yīng)信號(hào)。

關(guān)鍵詞 非布司他;心臟不良事件;不良反應(yīng)信號(hào);數(shù)據(jù)挖掘

Data mining and analysis of febuxostat-induced cardiac ADR signals

ZHONG Yan，JIANG Yiwen，JIANG Yali，LIU Wenyi，GUO Rui（Dept. of Pharmacy， Hospital of Chengdu Office of People’s Government of Tibetan Autonomous Region， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To mine and analyze the cardiac adverse drug reaction （ADR） signals induced by febuxostat in post-marketing experience， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS Reporting odds ratio （ROR） method was used to mine the ADR signals induced by febuxostat from the FDA Adverse Event Reporting System during the first quarter of 2009 to the fourth quarter of 2020; the information of cardiac disease signals was counted and analyzed. RESULTS A total of 209 ADR signals were detected in 8 282 adverse drug event （ADE） reports with febuxostat as the primary suspected drug， involving 27 cardiac signals and 754 ADE reports. The most reported signals were symptoms （262 reports）， including dizziness， oedema peripheral， chest pain， palpitations and gravitational oedema and so on， followed by coronary atherosclerotic heart disease signal， heart failure signal， arrhythmia signal， sudden cardiac death signal （233， 157， 90， 12 reports， respectively）. More than half of the signals were mentioned in the drug instructions， while the unmentioned signals were mainly kinds of cardiac failure， arrhythmia and extrasystoles， etc. The patients with cardiac ADEs who received febuxostat were more male than female， and the age was 60 and over; the drug dosage was mostly 40 mg/d or 80 mg/d as recommended in the drug instructions， and cardiac ADEs mostly occurred within 1 month of medication. CONCLUSIONS Routine attention should be paid to the cardiac safety of febuxostat during medication， further evaluation and validation of febuxostat-induced cardiac ADR signals are still needed.

KEYWORDS ? febuxostat; cardiac adverse event; ADR signal; data mining

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)藥衛(wèi)生相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘?yàn)樘剿魉幤凡涣挤磻?yīng)（adverse drug reaction，ADR）信號(hào)和發(fā)現(xiàn)藥品上市后安全性問(wèn)題提供了新的思路和途徑[1]。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)ADR信號(hào)的定義為：從發(fā)展的趨勢(shì)來(lái)看，有可能發(fā)展為ADR的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）[2]。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者也采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)不同藥品的ADR信號(hào)進(jìn)行了挖掘和分析評(píng)價(jià)[3-4]。

非布司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制劑，能特異性地抑制XO。2009年2月，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)其上市申請(qǐng)，準(zhǔn)許其用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療;2013年該藥進(jìn)入我國(guó)。非布司他的降尿酸作用呈劑量依賴性，輕中度腎功能不全的痛風(fēng)患者用其治療時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量;其還被《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》推薦作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物[5-6]。值得注意的是，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于別嘌醇治療組，非布司他治療組患者具有更高的心血管事件發(fā)生率[7]。同時(shí)，基于CARES研究結(jié)果[8]，美國(guó)FDA于2019年增加了非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告[9]。但是，后續(xù)的亞洲人群隊(duì)列研究和FAST研究結(jié)果顯示，與別嘌醇相比，非布司他并沒(méi)有增加患者發(fā)生心血管ADE的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。目前，尚未見(jiàn)到藥品上市后ADR自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)中有關(guān)非布司他ADR的全面數(shù)據(jù)分析研究。郭欽惠等[12]回顧性分析了2014-2019年國(guó)內(nèi)外關(guān)于非布司他導(dǎo)致 ADR的文獻(xiàn)報(bào)道19例，但其中無(wú)心臟ADR的個(gè)案報(bào)道;Gandhi等[13]僅對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）中2009-2011年非布司他致心血管血栓事件的單一信號(hào)進(jìn)行了研究?；诖?，本研究擬通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)檢測(cè)真實(shí)世界大數(shù)據(jù)庫(kù)中非布司他2009-2020年的心臟ADR信號(hào)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

所有數(shù)據(jù)均來(lái)源于FAERS中2009年第1季度至2020年第4季度的原始季度數(shù)據(jù)包。FAERS是美國(guó)FDA用于監(jiān)測(cè)上市后藥品安全性的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括但不限于美國(guó)醫(yī)療保健專業(yè)人員、消費(fèi)者和制造商自愿上報(bào)的藥品在臨床試驗(yàn)、文獻(xiàn)資料、臨床使用等階段中所發(fā)現(xiàn)的ADE，并向公眾免費(fèi)開(kāi)放[14]。該數(shù)據(jù)庫(kù)信息結(jié)構(gòu)符合人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發(fā)布的個(gè)例安全性報(bào)告規(guī)范（ICH E2B），ADE使用ICH《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行編碼。每季度數(shù)據(jù)包含說(shuō)明以及個(gè)人信息記錄（demographic and administrative information，DEMO）、藥物使用記錄（drug/biology information，DRUG）、不良事件記錄（adverse events，REAC）、不良事件結(jié)果（patient outcomes，OUTC）、不良事件來(lái)源（report sources，PRSP）、藥物治療時(shí)間（drug therapy start and end dates，THER）、藥物適應(yīng)證（indications for use/diagnosis，INDI）7個(gè)文件，文件間由同一ISR號(hào)或Primaryid號(hào)聯(lián)系起來(lái)，數(shù)據(jù)豐富且信息量大。

1.2 數(shù)據(jù)整理

利用Microsoft Office Access 2007和Ecxel 2007軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、統(tǒng)計(jì)、分析等處理，去除重復(fù)、非藥品以及不確定藥品名稱的REAC表數(shù)據(jù)條目。以藥品名稱“Febuxostat”“Feburic”“adenuric”“uloric”或藥品活性成分名稱“febuxostat”，聯(lián)合藥品在ADE中的角色名稱“primary suspect（PS）”在DRUG表中進(jìn)行篩選，并與REAC表創(chuàng)建查詢?cè)O(shè)計(jì)，獲得非布司他為首要懷疑藥品的ADE報(bào)告總份數(shù)和ADE名稱。

1.3 信號(hào)檢測(cè)

目前，國(guó)內(nèi)外常用的ADR信號(hào)檢測(cè)方法主要為比例失衡法，包括報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報(bào)告比法、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和伽瑪泊松分布縮減法等[15]。鑒于ROR法較其他信號(hào)檢測(cè)方法具有靈敏度高、結(jié)果偏倚小的優(yōu)點(diǎn)[16]，故本研究應(yīng)用ROR法對(duì)處理后的ADE報(bào)告進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。該方法的計(jì)算建立在四格表（表1）基礎(chǔ)上，確定產(chǎn)生1個(gè)ADR信號(hào)的條件為ADE報(bào)告數(shù)（a）>3、ROR值的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限>1[15]。具體計(jì)算公式為：ROR=ad/bc，95%CI=elnROR±1.96[√1/a+1/b+1/c+1/d] 。

1.4 信號(hào)分類

本研究采用MedDRA 23.1（英文版）對(duì)檢測(cè)到的ADR信號(hào)按照系統(tǒng)器官進(jìn)行分類（system organ class，SOC）。SOC具有多軸性，即一個(gè)首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT）可出現(xiàn)在多個(gè)SOC中，但只有一個(gè)被確定為主SOC。為了給臨床提供更全面的心臟安全性數(shù)據(jù)，只要PT對(duì)應(yīng)SOC涉及心臟或?qū)儆谛难軐?shí)驗(yàn)室指標(biāo)的信號(hào)均被本研究納入心臟病癥ADR信號(hào)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)數(shù)據(jù)整理后，一共得到ADE報(bào)告40 402 975份，其中以非布司他為首要懷疑藥品的ADE報(bào)告有8 282份;經(jīng)ROR法檢測(cè)，非布司他ADR信號(hào)報(bào)告共有4 373份，含ADR信號(hào)209個(gè)，涵蓋20個(gè)SOC，其心臟病癥ADR信號(hào)數(shù)和報(bào)告數(shù)均位居第3，分別如圖1、圖2所示。

2.2 心臟病癥信號(hào)

非布司他心臟病癥信號(hào)共有27個(gè)，涉及ADE報(bào)告754份。結(jié)合內(nèi)科學(xué)心臟疾病對(duì)信號(hào)進(jìn)行歸類可知，癥狀類信號(hào)上報(bào)數(shù)（262份，占34.75%）最多，包括頭暈、外周水腫、胸痛、心悸、重力性水腫;隨后依次為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病信號(hào)、心力衰竭信號(hào)、心律失常信號(hào)、心臟性猝死信號(hào)（報(bào)告數(shù)分別為233、157、90、12份，占比分別為30.90%、20.82%、11.94%、1.59%）。其中，一半以上的信號(hào)在非布司他藥品說(shuō)明書中有所提及，而未被提及的信號(hào)主要為各種心力衰竭、心律失常、期前收縮等。非布司他心臟病癥ADR信號(hào)如表2所示。

同時(shí)，筆者針對(duì)非布司他27個(gè)心臟病癥信號(hào)，利用相同檢測(cè)方法挖掘同時(shí)間段內(nèi)別嘌醇的ADE報(bào)告，發(fā)現(xiàn)除不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈狹窄、慢性心力衰竭、左心室衰竭、心房撲動(dòng)、猝死以外，其余21個(gè)非布司他心臟病癥信號(hào)，別嘌醇均有相應(yīng)的ADE報(bào)告，但是僅外周水腫、重力性水腫、心力衰竭、急性心力衰竭、心源性休克、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯形成了信號(hào)，具體如表2所示。

2.3 心臟病癥ADR信號(hào)報(bào)告分析

2.3.1 基本信息 非布司他27個(gè)心臟病癥信號(hào)對(duì)應(yīng)的754份ADE報(bào)告的患者性別、年齡、用藥劑量、ADE發(fā)生時(shí)間等基本信息如表3所示。由表3可知，使用非布司他發(fā)生心臟相關(guān)ADE的患者中，男性多于女性;患者最小年齡為29歲，最大為98歲，主要集中在60歲及以上即老年人群;用藥劑量多為藥品說(shuō)明書推薦劑量即40 mg/d或80 mg/d;ADE多在用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生，用藥當(dāng)天至用藥后7年余均有報(bào)告。

2.3.2 上報(bào)情況 754份ADE報(bào)告大多數(shù)集中在2015年（203份）、2019年（104份）和2020年（188份）上報(bào)（圖3）。共有26個(gè)國(guó)家上報(bào)了非布司他的心臟相關(guān)ADE，其中64.72%（488份）發(fā)生在美國(guó);亞洲國(guó)家中以日本發(fā)生得最多（101份）;中國(guó)（含臺(tái)灣地區(qū)）共上報(bào)2份。非布司他心臟相關(guān)ADE上報(bào)前10位國(guó)家如表4所示。此外，該類ADE上報(bào)者中，以醫(yī)師最多（307份），其次為患者（199份），隨后依次為其他衛(wèi)生專業(yè)人員（138份）、律師（68份）和藥師（21份）等。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，自2019年美國(guó)FDA發(fā)布黑框警告以來(lái)，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)中非布司他心臟相關(guān)ADE報(bào)告的上報(bào)數(shù)量較往年（2015年除外）上升明顯，這可能與其臨床使用增多有關(guān)，但同時(shí)該數(shù)據(jù)庫(kù)為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，也存在一定的隨機(jī)性。本研究共挖掘出非布司他心臟病癥信號(hào)27個(gè)，包含了其藥品說(shuō)明書上記錄的心臟ADR（心悸、心肌梗死、心絞痛、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速等），說(shuō)明本研究方法具有一定適用性。另外，本研究還檢測(cè)出（充血性）心力衰竭、心律失常、（室性）期前收縮等信號(hào)，為非布司他藥品說(shuō)明書未提及的ADR;同時(shí)，美國(guó)FDA黑框警告提示頭暈、胸痛、水腫可作為心臟疾病癥狀[9]，這些均表明非布司他實(shí)際發(fā)生的心臟ADR較其藥品說(shuō)明書所示更為多樣，臨床用藥中需注意識(shí)別。此外，與同時(shí)間段別嘌醇的上報(bào)情況比較，非布司他的心臟病癥ADE報(bào)告數(shù)和ADR信號(hào)數(shù)均更多，同時(shí)別嘌醇致（急性）心肌梗死、心悸均未形成ADR信號(hào)，致（心臟性）猝死ADE報(bào)告數(shù)太少，在一定程度上提示非布司他使用者相較于別嘌醇使用者具有更高的心血管事件發(fā)生概率，醫(yī)師在應(yīng)用非布司他時(shí)要注意監(jiān)護(hù)患者的心臟ADR，特別是要關(guān)注其有無(wú)心肌梗死和卒中的癥狀和體征。

非布司他心臟ADR信號(hào)所涉及的人群特點(diǎn)和用藥情況為：男性患者多于女性，年齡主要集中在60歲及以上，用藥劑量多為藥品說(shuō)明書推薦劑量（40 mg/d或80 mg/d），心臟ADE多在用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生，上報(bào)地區(qū)中日本上報(bào)量占第2位。結(jié)合痛風(fēng)患病人群、藥物用法用量和人種特征等情況，建議我國(guó)醫(yī)師在應(yīng)用非布司他時(shí)應(yīng)常規(guī)關(guān)注患者的心臟ADE。此外，上報(bào)ADE的人群中，醫(yī)師最多，其次為患者，藥師最少，反映了越來(lái)越多的患者具備安全用藥的意識(shí)，而藥師在ADR監(jiān)測(cè)方面尚可發(fā)揮更大的專業(yè)作用。

但是，本研究也存在一定局限性，需謹(jǐn)慎看待這些安全信號(hào)。首先，藥品上市后確定的ADE是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判定其與藥品暴露的因果關(guān)系。其次，本研究中影響藥品安全性的相關(guān)因素（如性別、年齡、劑量等信息）缺失較多，尤其是劑量，導(dǎo)致無(wú)法更細(xì)致地對(duì)該類ADR信號(hào)作出進(jìn)一步預(yù)警。最后，數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的信號(hào)只是形成了某種假設(shè)或猜想，表明藥品-ADE組合的信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，僅具有提示作用，需進(jìn)一步采用適當(dāng)?shù)囊蚬茢喾椒ňC合數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果、臨床試驗(yàn)結(jié)果及真實(shí)世界ADR案例等共同進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證[17-18]。

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（收稿日期：2021-09-27 修回日期：2021-12-30）

（編輯：胡曉霖）