徐文華 黃 旭 汪秀琴

生物樣本是藥物研發(fā)與生物技術(shù)的重要物質(zhì)和戰(zhàn)略資源，在發(fā)病機(jī)制探索、生物標(biāo)志物開發(fā)、新藥研究測(cè)試、疾病精準(zhǔn)診療等方面意義重大。人類生物樣本以造福人類健康為宗旨，但是在實(shí)際應(yīng)用中卻引發(fā)了知情同意、隱私保護(hù)、樣本商業(yè)化、捐贈(zèng)者權(quán)益、利益沖突、樣本共享等諸多倫理問題[1]。以全球合作為特征的生物樣本庫3.0 版時(shí)代還將引發(fā)種族倫理和國(guó)家安全等更多新問題[2]。

在江蘇省藥品監(jiān)督管理局《2020 年度藥品監(jiān)管科學(xué)科研計(jì)劃課題》支持下，本項(xiàng)目組立足前期相關(guān)研究基礎(chǔ)[3-6]，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)做法，結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)生物樣本具體實(shí)際，通過兩輪德爾菲法進(jìn)行權(quán)威專家論證，形成國(guó)內(nèi)首個(gè)《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》，旨在規(guī)范臨床試驗(yàn)中生物樣本的管理與倫理審查，促進(jìn)藥物與器械臨床試驗(yàn)的健康發(fā)展?，F(xiàn)將指南制定過程和全文發(fā)布如下，供行業(yè)參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與研究

檢索中英文數(shù)據(jù)庫20 個(gè)，包括PubMed、Web of Science、Cochrane Library、萬方數(shù)字化期刊、中國(guó)知網(wǎng)、美國(guó)國(guó)立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南檢索網(wǎng)站等。檢索日期為建庫至2021 年3 月，語言為英文和中文。中文檢索詞關(guān)鍵詞包括：生物樣本、生物技術(shù)、倫理、倫理委員會(huì)、指南、臨床試驗(yàn)。英文檢索詞包括：biobank、biological technology、ethic、ethics review committee and/or institutional review board、guideline、clinical trials。同時(shí)手工檢索收集歐美發(fā)達(dá)國(guó)家、國(guó)際組織以及中國(guó)發(fā)布的生物樣本庫管理法規(guī)與倫理指南[7-15]。對(duì)檢索的重要文獻(xiàn)以及國(guó)際國(guó)內(nèi)指南規(guī)范進(jìn)行研究，結(jié)合《江蘇省重大疾病生物樣本庫倫理指南》，初步擬定《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》條目與內(nèi)容。

1.2 形成征求意見稿

由課題組成員以及多名國(guó)內(nèi)知名倫理專家組成課題專家組，通過會(huì)議討論方式對(duì)擬定的《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》條目與內(nèi)容進(jìn)行充分討論、分析與建議，然后形成《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南征求意見稿》。

1.3 建立咨詢工作組，編制專家咨詢表

課題負(fù)責(zé)人組織課題組成員完成以下工作。

（1）確定咨詢專家組：采用同行推薦方式從科研倫理學(xué)、生物樣本庫、生物技術(shù)領(lǐng)域篩選國(guó)內(nèi)權(quán)威專家。專家領(lǐng)域包括醫(yī)院管理、倫理學(xué)、臨床醫(yī)生、生物樣本管理、創(chuàng)新生物技術(shù)從業(yè)者以及法學(xué)專家。咨詢專家標(biāo)準(zhǔn)：①科研倫理、生物樣本庫、生物技術(shù)、臨床醫(yī)學(xué)或者法學(xué)領(lǐng)域工作者；②至少5 年相關(guān)領(lǐng)域工作經(jīng)驗(yàn)；③本行業(yè)知名專家和權(quán)威專家；④對(duì)本研究有興趣且愿意參加。咨詢專家組的基本情況見表1。

表1 咨詢專家基本特征（n=35） 單位：n（%）

（2）編制專家咨詢表：專家咨詢表包括4 部分：第一部分：專家基本信息。第二部分：《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》條目與內(nèi)容。對(duì)每一條目按照1 分～5 分進(jìn)行重要性賦值（Likert 評(píng)分法：1 分為完全不重要，2 分為不太重要，3 分為一般，4 分為比較重要，5 分為非常重要）。第三部分：專家建議指南需補(bǔ)充的條目與內(nèi)容。第四部分：專家對(duì)調(diào)查內(nèi)容熟悉程度進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。

1.4 開展兩輪德爾菲法專家組咨詢論證

通過電子郵件發(fā)送專家咨詢問卷，或者以電話/面對(duì)面訪談形式收集專家意見。正式調(diào)查前請(qǐng)5 名專家進(jìn)行預(yù)調(diào)查，測(cè)試調(diào)查步驟合理性與問卷方案完整性。開展德爾菲法專家咨詢，對(duì)指南條目與內(nèi)容進(jìn)行權(quán)威論證，根據(jù)第一輪專家意見調(diào)整后的條目進(jìn)行第二輪咨詢。

1.5 條目篩選方法

通過兩輪德爾菲法國(guó)內(nèi)外專家組調(diào)研問卷進(jìn)行咨詢表數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析，參考重要性評(píng)分、變異系數(shù)等，召開課題專家共識(shí)會(huì)議，經(jīng)專家討論決定篩選條目。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Excel 2013 軟件建立專家咨詢組結(jié)果數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示。咨詢專家的積極性系數(shù)用咨詢問卷回收率和提出具體文字修改建議的專家參與率表示。用Kendall 協(xié)調(diào)系數(shù)表示咨詢專家意見的協(xié)調(diào)程度，協(xié)調(diào)系數(shù)越接近1 表示專家對(duì)指南結(jié)構(gòu)認(rèn)同的一致程度越高；對(duì)協(xié)調(diào)系數(shù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0. 01。咨詢專家的意見集中程度反映了專家對(duì)指南條目的總體意見，通過均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和滿分率表示。咨詢專家對(duì)條目的評(píng)價(jià)通過條目評(píng)分體現(xiàn)，使用平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和滿分率描述條目評(píng)分的分布。

2 德爾菲法分析結(jié)果

2.1 專家咨詢積極性

本課題共進(jìn)行了兩輪德爾菲法專家咨詢。兩輪咨詢均發(fā)放專家意見咨詢問卷38 份，均回收35 份，回收率為92.10%。對(duì)指南條目提出具體文字性修改意見的專家分別為35 名和28 名，專家參與率為92. 10%和73.68% 。

2.2 專家咨詢意見協(xié)調(diào)程度

兩輪德爾菲法專家咨詢，協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.236，0.375，均P＜0.001。具體見表2。

表2 兩輪德爾菲法專家意見協(xié)調(diào)系數(shù)

2.3 指南條目篩選

兩輪德爾菲法專家咨詢之后，專家意見趨于一致，故不再進(jìn)行第三輪咨詢。根據(jù)條目篩選方法，最終確定《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》由26 個(gè)條目構(gòu)成，見表3。

表3 第二輪專家咨詢指標(biāo)重要性評(píng)價(jià)結(jié)果

通過兩輪德爾菲法專家組調(diào)研問卷進(jìn)行調(diào)查表數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析，之后召開課題組專家共識(shí)會(huì)議，撰寫指南初稿，然后組織權(quán)威專家內(nèi)審會(huì)討論，最終形成《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》終稿，現(xiàn)將指南全文發(fā)布如下。

第一章 總則

第一條 【宗旨目的】為規(guī)范臨床試驗(yàn)中人類生物樣本及相關(guān)信息（下稱生物樣本）的管理與倫理審查，保障樣本提供者的權(quán)利和福利，促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展，增進(jìn)人民健康福祉，特制定本指南。

第二條 【法規(guī)指南】臨床試驗(yàn)中涉及生物樣本的管理與倫理審查應(yīng)當(dāng)符合《赫爾辛基宣言》《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》原則與倫理要求，遵守《中華人民共和國(guó)生物安全法》《中華人民共和國(guó)數(shù)據(jù)安全法》《中華人民共和國(guó)個(gè)人信息保護(hù)法》《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法律規(guī)范，遵照尊重、有利、不傷害、公正的倫理原則，倡導(dǎo)透明、共享和負(fù)責(zé)任的研究利用[7]。

第三條 【適用范圍】本指南適用于在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中開展、由申辦者發(fā)起的涉及生物樣本的藥物和醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)。研究者發(fā)起的臨床研究可參考本指南。

第四條 【共治責(zé)任】臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、倫理委員會(huì)、申辦方、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和樣本保藏機(jī)構(gòu)等均有責(zé)任保護(hù)生物樣本提供者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)和倫理要求做好生物樣本的采集、保藏、利用和銷毀等工作。禁止利用樣本開展危及公眾健康、危害生物安全的研究開發(fā)活動(dòng)。

第二章 管理體系

第五條 【責(zé)任主體】 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守國(guó)家法律法規(guī)和倫理規(guī)范，建立生物樣本管理體系，制定生物樣本全流程管理制度，指定專門部門負(fù)責(zé)生物樣本的管理，制定樣本采集、保藏、利用、對(duì)外提供、銷毀等環(huán)節(jié)操作規(guī)程，保護(hù)樣本提供者的權(quán)益和安全，做好樣本的生物安全保障工作[8]。倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)每一項(xiàng)涉及生物樣本的試驗(yàn)方案進(jìn)行審查。研究者應(yīng)在獲得樣本提供者的知情同意后采集生物樣本。

第六條 【制度規(guī)范】臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立制度規(guī)范保障生物樣本用于具有科學(xué)性與社會(huì)價(jià)值的研究，不得買賣人類生物樣本。確保獲得樣本提供者的同意，保障樣本提供者撤回同意的權(quán)利，保障樣本提供者隱私和可識(shí)別數(shù)據(jù)的機(jī)密性，建立生物樣本庫的質(zhì)量管理體系，記錄生物樣本的采集數(shù)量、轉(zhuǎn)移和使用情況、剩余樣本去向等，建立向樣本提供者反饋研究結(jié)果的機(jī)制。

第七條 【共享利用】生物樣本的重要價(jià)值在于樣本利用與數(shù)據(jù)共享。樣本共享利用應(yīng)該重點(diǎn)考慮科學(xué)與社會(huì)價(jià)值，以及是否合法合規(guī)和符合倫理要求。樣本共享利用應(yīng)委托給具有法人資格的有資質(zhì)的單位。

第八條 【轉(zhuǎn)移協(xié)議】臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)與樣本利用與管理方簽署生物樣本轉(zhuǎn)移協(xié)議。協(xié)議應(yīng)約定樣本轉(zhuǎn)移種類、形式、數(shù)量、用途等，明確各方的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，知識(shí)產(chǎn)權(quán)、研究成果分配與數(shù)據(jù)結(jié)果返還等問題。涉及樣本數(shù)據(jù)的國(guó)際合作與出境必須獲得相關(guān)部門批準(zhǔn)。

第九條 【成果回饋】利用生物樣本開展研究所取得的成果應(yīng)進(jìn)行共享，包括數(shù)據(jù)反饋、數(shù)據(jù)平臺(tái)共享、知識(shí)產(chǎn)權(quán)分享等形式。利用生物樣本產(chǎn)生商業(yè)利益的時(shí)候，應(yīng)考慮建立回饋樣本提供者所屬人群或特定群體的機(jī)制。

第十條 【利益沖突】臨床試驗(yàn)中涉及生物樣本的采集、保藏、利用、對(duì)外提供等工作倡導(dǎo)公開透明原則。如涉及相關(guān)利益沖突，應(yīng)向樣本提供者進(jìn)行告知。

第十一條【結(jié)果反饋】利用生物樣本開展研究可能對(duì)樣本提供者及其親屬產(chǎn)生具有重要意義的研究結(jié)果，研究者應(yīng)充分尊重樣本提供者的個(gè)人意愿，慎重考慮是否需要告知以及如何告知。一般而言，研究結(jié)果反饋應(yīng)遵循分析有效性、臨床重要性以及反饋可行性的原則。

第三章 知情同意

第十二條 【知情同意】臨床試驗(yàn)中涉及生物樣本采集、保藏與利用應(yīng)獲得樣本提供者的知情同意。應(yīng)告知樣本提供者有隨時(shí)撤回同意的權(quán)利及撤回方式。主研究以外的生物樣本采集，建議提供一份單獨(dú)的生物樣本采集知情同意書，或者具有醒目標(biāo)識(shí)的單獨(dú)段落進(jìn)行告知并分別同意，不得將此類生物樣本采集作為參與主研究的條件。

第十三條 【信息告知】臨床試驗(yàn)中涉及生物樣本的采集，應(yīng)當(dāng)獲得樣本提供者事先、自愿和明確的同意。應(yīng)向樣本提供者說明可以在任何時(shí)候撤回其同意的意見，而且不會(huì)因此受到傷害或歧視。告知信息應(yīng)與試驗(yàn)方案中相關(guān)內(nèi)容一致，一般應(yīng)包括：

（一）生物樣本的采集、儲(chǔ)存、保藏、利用與銷毀：采集目的，樣本種類，采集方法、部位與數(shù)量，采集數(shù)據(jù)范圍，保藏條件、保藏期限與銷毀規(guī)定；如適用，應(yīng)告知將來的生物樣本研究領(lǐng)域與利用范圍；

（二）采集、儲(chǔ)存、保藏和利用生物樣本的機(jī)構(gòu)/相關(guān)合作方；

（三）對(duì)樣本提供者可能造成的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)他人的影響；承諾樣本采集不會(huì)影響臨床診斷和治療，告知是否會(huì)因樣本采集而擴(kuò)大手術(shù)切除范圍或增加采集量、采集次數(shù)和采集種類，如需額外采集，應(yīng)明確告知；

（四）研究結(jié)果可能給其他患者和社會(huì)帶來的益處；

（五）隱私與可識(shí)別數(shù)據(jù)的保護(hù)措施；

（六）自愿參與和撤回知情同意的權(quán)利，撤回后生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的處理方式，同時(shí)說明撤回知情同意的局限性；

（七）利用生物樣本獲得的研究結(jié)果是否告知樣本提供者以及告知方式；

（八）樣本提供者的權(quán)益，如沒有，則明確說明；提供樣本可能獲得的補(bǔ)償；

（九）生物樣本或數(shù)據(jù)是否會(huì)共享及共享范圍。

第十四條 【簽署知情同意】應(yīng)以能夠理解的語言告知必要和完整的信息，在樣本提供者充分理解、自愿同意的情況下簽署知情同意書。

第十五條 【弱勢(shì)受試者】對(duì)于涉及弱勢(shì)受試者的生物樣本采集，應(yīng)當(dāng)慎重考量科學(xué)價(jià)值與樣本提供者權(quán)益，必要時(shí)須獲得監(jiān)護(hù)人同意。

第十六條 【泛知情同意】建議慎重采用泛知情同意采集與保藏臨床試驗(yàn)生物樣本。如采集研究剩余的或者臨床診療剩余的生物樣本用于目的尚不明確的未來研究，研究者與申辦者等應(yīng)承諾，未來研究開展之前將獲得倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后再實(shí)施。

第十七條 【再次知情同意】如果利用生物樣本開展超出之前知情同意告知范圍的研究時(shí)，以及研究過程中發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，應(yīng)提交倫理委員會(huì)審查，一般情況下應(yīng)獲得樣本提供者的再次知情同意。

第四章 倫理審查

第十八條 【體系審查】開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)將生物樣本管理體系文件提交倫理委員會(huì)審查，包括：

（一）臨床試驗(yàn)生物樣本管理制度，包括生物樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存、保藏、銷毀及質(zhì)量管理操作規(guī)程；

（二）生物樣本庫設(shè)施條件，或者生物樣本采集、儲(chǔ)存、保藏的場(chǎng)地與設(shè)備條件；

（三）生物樣本管理人員資質(zhì)；

（四）泛知情同意書；

（五）隱私與保密制度、數(shù)據(jù)安全相關(guān)規(guī)定；（六）生物樣本合作轉(zhuǎn)移協(xié)議模板；

（七）生物安全管理規(guī)定；

（八）其他材料。

第十九條 【項(xiàng)目審查】涉及生物樣本的臨床試驗(yàn)應(yīng)向倫理委員會(huì)提交材料或者補(bǔ)充說明，包括：

（一）倫理審查申請(qǐng)表：說明項(xiàng)目概況、樣本提供者人群、獲益與風(fēng)險(xiǎn)、樣本使用、個(gè)人信息保密、數(shù)據(jù)保護(hù)、結(jié)果披露、退出研究、聯(lián)系方式等；

（二）研究方案：應(yīng)說明采集樣本的目的、對(duì)象、方法，樣本采集量的估算方法，明確樣本類型、樣本采集量、樣本數(shù)量等信息；

（三）知情同意書；

（四）樣本合作利用：提供申辦者、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和樣本保藏機(jī)構(gòu)信息，及其遵守法規(guī)與倫理要求的承諾書；

（五）其他材料。

第二十條 【審查要素】倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)中涉及生物樣本的倫理問題進(jìn)行審查與考慮，審查要素包括：

（一）生物樣本采集計(jì)劃是否合適，樣本采集的必要性、科學(xué)性和合理性，考慮研究目的、樣本采集者、采集方式、采集時(shí)限、樣本例數(shù)、樣本類型、采集數(shù)量、采集量、樣本用途、采集數(shù)據(jù)等；

（二）研究人員資質(zhì)與經(jīng)驗(yàn)是否符合要求；

（三）樣本提供者可能的風(fēng)險(xiǎn)、獲益與保護(hù)措施；

（四）在知情同意過程中，向樣本提供者提供的告知信息是否完整易懂，獲得知情同意的方法是否適當(dāng)，樣本提供者是否可以撤回同意及撤回同意后樣本數(shù)據(jù)的處理；是否將采集生物樣本知情同意書的簽署作為參加主研究的必要條件；

（五）樣本提供者隱私與可識(shí)別數(shù)據(jù)保護(hù)措施是否合適；

（六）是否提供補(bǔ)償，補(bǔ)償與相關(guān)費(fèi)用是否合適；

（七）樣本共享申請(qǐng)人（申辦者、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和樣本保藏機(jī)構(gòu)）的法人資格與相關(guān)資質(zhì)是否符合要求，是否涉及利益沖突問題，結(jié)果回饋與樣本銷毀計(jì)劃是否合適；

（八）樣本保藏機(jī)構(gòu)與委托樣本儲(chǔ)存機(jī)構(gòu)應(yīng)建立合格的生物樣本庫，具有相應(yīng)場(chǎng)所、設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量管理與樣本庫人員，具有嚴(yán)格的隱私保護(hù)與數(shù)據(jù)保密規(guī)定；

（九）涉及致病性病原微生物的樣本采集、保藏、轉(zhuǎn)運(yùn)和研究，應(yīng)符合生物安全管理規(guī)范。

第五章 隱私和保密

第二十一條 【各方責(zé)任】涉及生物樣本采集、保藏、利用、對(duì)外提供、銷毀等環(huán)節(jié)的所有相關(guān)機(jī)構(gòu)及工作人員（以下統(tǒng)稱“相關(guān)方”），包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦者、合同研究組織/臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理組織、檢測(cè)機(jī)構(gòu)、樣本儲(chǔ)存/保藏機(jī)構(gòu)等均有責(zé)任保證樣本提供者隱私保護(hù)與可識(shí)別數(shù)據(jù)機(jī)密性，避免信息泄露可能給樣本提供者帶來的傷害、污名和困擾[9]。

第二十二條 【保密制度】相關(guān)方應(yīng)制定隱私保護(hù)和數(shù)據(jù)保密制度，包括一旦出現(xiàn)隱私和可識(shí)別數(shù)據(jù)泄露時(shí)的應(yīng)急預(yù)案。應(yīng)當(dāng)對(duì)工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，并簽署保密承諾書。

第二十三條 【隱私保護(hù)】相關(guān)方應(yīng)采取嚴(yán)格措施保護(hù)樣本提供者的個(gè)人隱私信息，包括姓名、身份證件號(hào)碼、出生日期、電話號(hào)碼、社交媒體賬號(hào)、住址、住院號(hào)/門診號(hào)、醫(yī)?？ㄌ?hào)、生物識(shí)別信息（如面部照片）、遺傳信息等可識(shí)別個(gè)人身份信息。

第二十四條 【數(shù)據(jù)保密】管理樣本和數(shù)據(jù)的信息化系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置完善的權(quán)限管理，訪問過程應(yīng)留痕并可以溯源，未獲得授權(quán)人員不能訪問；紙質(zhì)材料應(yīng)上鎖并由專人保存；存儲(chǔ)在系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)必須通過匿名或編碼、加密、去鏈接等方式加以保護(hù)；需要將樣本提供者個(gè)人信息與樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時(shí)，應(yīng)建立嚴(yán)格的審核與管控程序；未經(jīng)樣本提供者同意，個(gè)人相關(guān)疾病信息不能透露給他人。

第二十五條 【樣本轉(zhuǎn)移】進(jìn)行樣本轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)采取保密措施，向申辦者提供的數(shù)據(jù)只能以匿名或編碼的方式提供，不得向樣本接收方轉(zhuǎn)移樣本提供者姓名、身份證號(hào)碼、出生日期、電話號(hào)碼等可識(shí)別個(gè)人身份信息。

第二十六條 【數(shù)據(jù)安全】相關(guān)方應(yīng)符合國(guó)家網(wǎng)絡(luò)安全等級(jí)保護(hù)制度要求，具備數(shù)據(jù)安全管理制度和相關(guān)設(shè)施設(shè)備，包括服務(wù)器、電腦終端、防火墻等保障網(wǎng)絡(luò)和信息化安全，并建立數(shù)據(jù)安全技術(shù)與數(shù)據(jù)備份機(jī)制來保障數(shù)據(jù)安全。

術(shù)語及釋義

人類生物樣本[10]：指從人體獲得或衍生的任意物質(zhì)，包括但不限于組織、血液、尿液、皮膚、骨髓、肌肉、毛發(fā)、分泌物和內(nèi)臟器官等。

相關(guān)數(shù)據(jù)[11]：指生物樣本的附屬信息,包括但不限于研究數(shù)據(jù)、表型數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)和生物樣本處理過程得到的數(shù)據(jù)等。

申辦者：指負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和提供臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)。

泛知情同意：又稱廣泛性知情同意，是知情同意的特殊形式，其特點(diǎn)表現(xiàn)為：以該類研究對(duì)受試者的低風(fēng)險(xiǎn)性為基礎(chǔ)，研究者盡可能對(duì)醫(yī)療數(shù)據(jù)和生物樣本應(yīng)用于將來研究履行“告知責(zé)任”；提升醫(yī)療數(shù)據(jù)和生物樣本應(yīng)用于將來研究中的“效用”。適用范圍包括：（1）未來的研究采集和儲(chǔ)存人體的生物材料及相關(guān)數(shù)據(jù)，但特定用途尚不明確。（2）為未來的研究采集和儲(chǔ)存可識(shí)別身份的醫(yī)療數(shù)據(jù)，但特定用途尚不明確。（3）收集、儲(chǔ)存研究剩余的人體生物材料，用于特定用途尚不明確的未來研究。（4）收集、儲(chǔ)存臨床診療過程中剩余的人體生物材料及相關(guān)數(shù)據(jù)，用于特定用途尚不明確的未來研究。（5）采集、儲(chǔ)存臨床診療過程中產(chǎn)生的醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括電子病歷、影像學(xué)資料和各類臨床檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)，用于特定用途尚不明確的未來研究。

3 討論

3.1 《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》編制的必要性

生物樣本被美國(guó)《時(shí)代周刊》列為“改變世界的十大新觀念”[16]。隨著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展與自主創(chuàng)新藥物研發(fā)開展，制藥公司、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)甚至第三方公司都開始重視收集保存生物樣本，各種腫瘤組織庫、干細(xì)胞庫、基因庫、胚胎庫、病原微生物庫如雨后春筍般出現(xiàn)。隨著生物樣本庫的發(fā)展，生物樣本相關(guān)倫理問題逐漸引起關(guān)注，引發(fā)學(xué)界與公眾深刻反思?！队郎暮＠穂17]是關(guān)于美國(guó)黑人婦女Henrietta Lacks（海拉）的生命故事。海拉因?qū)m頸癌而死，她的腫瘤細(xì)胞卻獲得了永生，基于海拉細(xì)胞的研究獲得五項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)，包括“發(fā)現(xiàn)HPV”“發(fā)現(xiàn)及開發(fā)綠色熒光蛋白質(zhì)”等創(chuàng)造了醫(yī)學(xué)奇跡和巨大商業(yè)利益，但是其中涉及的醫(yī)學(xué)倫理與個(gè)體尊嚴(yán)等問題引人深思。生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展迅猛為重大疑難疾病診療帶來突破，但是生物技術(shù)是把雙刃劍，在給人類帶來福祉的同時(shí)，存在巨大倫理挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)，基因編輯嬰兒、人猴嵌合體、人類大腦類器官移植等不斷挑戰(zhàn)科研倫理底線，生物樣本國(guó)際合作不當(dāng)更是給國(guó)家與種族安全帶來潛在重大威脅。

近年來，藥物和醫(yī)療器械以及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)涉及生物樣本的采集、保藏、使用和合作研究越來越普遍，其中涉及的倫理問題值得引起關(guān)注，包括：樣本采集量大、數(shù)量多、超方案采集數(shù)據(jù)信息、國(guó)際合作理由不充分、樣本儲(chǔ)存使用規(guī)定不明、剩余樣本處理未明確等。雖然有國(guó)務(wù)院第717 號(hào)令與國(guó)際國(guó)內(nèi)相關(guān)倫理指南[18-19]，但是缺乏專門的指南具體指導(dǎo)臨床試驗(yàn)中的生物樣本采集、保藏、利用、對(duì)外提供、銷毀等不同環(huán)節(jié)的倫理要求，特別是明確申辦方、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)、樣本保藏機(jī)構(gòu)等各方在其中的倫理責(zé)任。因此，制定專門的《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》迫在眉睫。

3.2 《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》編制的科學(xué)性

傳統(tǒng)的德爾菲法為4 輪，改良后的德爾菲法通常為2輪～4 輪，本研究采用改良的德爾菲法[20]，經(jīng)過兩輪反復(fù)征詢匯總專家意見和建議，充分體現(xiàn)了專家的工作經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)水平。本課題工作組根據(jù)指定的專家標(biāo)準(zhǔn)邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外知名專家38 名，專家的學(xué)歷、職稱、工作年限結(jié)構(gòu)合理，具有良好代表性。專家的積極系數(shù)用回收率表示，積極系數(shù)一般不低于50%，超過70%則代表積極度非常好[21]，本研究2 輪德爾菲法專家咨詢問卷回收率均為92. 10%，表明專家積極程度非常高。同時(shí)對(duì)指南條目提出具體文字性修改意見的專家參與率分別為92. 10% 和73.68%，表明了專家的參與度高。第二輪專家咨詢的結(jié)果，所有指標(biāo)的重要性評(píng)分均大于4 分，重要性評(píng)分變異系數(shù)不超過0.2，協(xié)調(diào)系數(shù)為 0.375，P＜0.001，說明咨詢專家意見的協(xié)調(diào)程度好，具有良好的科學(xué)性與可靠性。通過兩輪德爾菲法專家組調(diào)研問卷，召開課題專家共識(shí)會(huì)議，撰寫指南初稿，經(jīng)舉辦權(quán)威專家內(nèi)審會(huì)，最終形成指南終稿。

3.3 《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》的創(chuàng)新點(diǎn)

（1）各方共治責(zé)任：做好生物樣本提供者權(quán)益保護(hù)，必須依靠臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、倫理委員會(huì)、申辦方、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和樣本保藏機(jī)構(gòu)等多方協(xié)同，各方均有責(zé)任保護(hù)生物樣本提供者的權(quán)益和安全。共治責(zé)任也是符合中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)科技倫理治理的意見》精神的與時(shí)俱進(jìn)做法。（2）機(jī)構(gòu)管理體系：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是生物樣本倫理管理的責(zé)任主體，由機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)、相關(guān)行政部門、機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會(huì)、研究者等組成。管理體系一方面保障生物樣本倫理管理的落實(shí)到位，也為實(shí)施“泛知情同意”應(yīng)匹配的機(jī)構(gòu)管理系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)[22]。（3）倫理審查模式：國(guó)內(nèi)尚沒有如何開展生物樣本倫理審查的具體操作模式，本指南首次提出臨床試驗(yàn)涉及生物樣本的倫理審查包括兩個(gè)部分，一是體系審查，主要審查機(jī)構(gòu)對(duì)生物樣本的管理體系是否滿足倫理要求，審查內(nèi)容包括：管理制度、設(shè)施條件、人員資質(zhì)、隱私保密、泛知情同意、生物安全等；二是項(xiàng)目審查，主要審查具體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中涉及生物樣本提供者的保護(hù)，審查內(nèi)容包括：樣本提供者人群、獲益與風(fēng)險(xiǎn)、樣本使用、個(gè)人信息保密、數(shù)據(jù)保護(hù)、結(jié)果披露、退出研究、聯(lián)系方式等。體系審查側(cè)重管理，只要符合倫理要求，無需每個(gè)項(xiàng)目都進(jìn)行體系的重復(fù)審查；項(xiàng)目審查包含在試驗(yàn)方案和知情同意審查內(nèi)容中，項(xiàng)目審查還要有跟蹤審查。

4 結(jié)語

針對(duì)生物樣本庫的關(guān)鍵倫理問題與樣本生物技術(shù)可能造成的重大倫理風(fēng)險(xiǎn)，立足前期研究基礎(chǔ)，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)生物樣本庫樣本科學(xué)的具體實(shí)際，通過德爾菲法進(jìn)行權(quán)威專家論證，形成了國(guó)內(nèi)首個(gè)《臨床試驗(yàn)生物樣本倫理管理指南》，希望能對(duì)臨床試驗(yàn)生物樣本的倫理管理以及利用樣本開展生物技術(shù)的倫理審查實(shí)踐提供良好的指導(dǎo)作用。

[致謝（按姓名拼音排序）：鮑軍、白樺、曹彩、曹國(guó)英、陳浪、陳曉云、陳勇川、蔡燕寧、叢亞麗、洪明晃、賀晴、姜柏生、季國(guó)忠、吉萍、江一峰、賈艷艷、康輝、闞蘇立、孔小紅、劉晉、李海燕、李曉玲、陸麒、沙莉莉、孫長(zhǎng)安、沈一峰、田蕾、吳翠云、萬莉、王潔、王嘉楠、王慧萍、王堅(jiān)、王美霞、汪金海、伍蓉、許重遠(yuǎn)、許鋒、熊寧寧、奚益群、楊國(guó)斌、楊亞軍、鄒沖、趙俊、張馥敏、張妞、張菁、張濤、周人、翟曉梅、朱燕萍]