幽門螺旋桿菌診治進(jìn)展

張 燕，陳雪梅，袁學(xué)敏

(1濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000；2濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；3臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276000)

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染是多種消化道疾病的主要病因，如慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等。近年來發(fā)現(xiàn)HP感染還與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病等關(guān)系密切。HP感染已成為世界性的公共衛(wèi)生問題，如何根除HP也是全球研究的熱點(diǎn)問題。HP的診斷及根除治療方案正處于不斷探索中，現(xiàn)就近年來HP的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HP的診斷

1.1非侵入性方法 目前，臨床廣泛應(yīng)用的非侵入性方法主要有尿素呼氣實(shí)驗(yàn)(Urea breath test，UBT)、血清學(xué)試驗(yàn)、糞便抗原試驗(yàn)(Stool antigentest，SAT)等。其中UBT是最常用的方法，其診斷的準(zhǔn)確率可高達(dá)95%以上[1]。血清學(xué)試驗(yàn)是檢測(cè)HP抗體IgG，其陽性不一定為現(xiàn)癥感染，不能據(jù)此判斷是否已根除治療，因此臨床中應(yīng)用少。基于單克隆抗體的SAT檢測(cè)HP的準(zhǔn)確性和UBT相似[2]，在配合度差的人員中(如兒童等)具有一定優(yōu)勢(shì)。

1.2侵入性方法 主要為胃鏡活檢獲取胃黏膜標(biāo)本進(jìn)行HE染色、Warthin-Starry銀染色細(xì)菌培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測(cè)、快速尿素酶試驗(yàn)(Rapid urease test，RUT)、免疫組織化學(xué)診斷等。胃黏膜標(biāo)本的HE染色可顯示其組織學(xué)特點(diǎn)，但HP為嗜伊紅性，故染色淺淡。Warthin-Starry銀染色：將帶有組織的切片用含銀化合物浸漬，再經(jīng)過一系列的步驟還原銀，此時(shí)HP在切片中呈黑褐色的短螺旋狀?？焖倌蛩孛冈囼?yàn)：把胃鏡下獲取的胃粘膜組織放入尿素酶試劑里，HP產(chǎn)生的尿素酶可以分解尿素產(chǎn)生氨，改變?cè)噭┑乃釅A度，從而判斷是否有HP感染。免疫組織化學(xué)診斷：胃黏膜胃谷胱甘肽過氧化物酶1(GPX1) 和超氧化物歧化酶1(SOD1)等。分子生物學(xué)檢測(cè)：檢測(cè)樣本中幽門螺桿菌的鑒定基因(16S rRNA、 ureC)、毒力基因(cagA、vacAS1、vacA2、 vacAm1、vacAm2、glmM、babA、babB)和耐藥基因(23S rRNA、rdxA、pbp1A、gyrA)，能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)幽門螺桿菌的感染情況等。

1.3內(nèi)鏡診斷方法 近年來，隨著消化內(nèi)鏡分辨率的提高以及內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，胃鏡下也可直接診斷是否HP感染。正常的胃黏膜集合靜脈(RAC)呈海星狀分布，當(dāng)被HP感染時(shí)可產(chǎn)生空泡毒素及氨等，進(jìn)一步引起菌體細(xì)胞壁抗原、炎癥激發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜上皮結(jié)構(gòu)遭到破壞以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，RAC變得模糊、紊亂甚至消失。HP感染后白光下表現(xiàn)為點(diǎn)狀出血灶、彌漫性黏膜發(fā)紅、雞皮樣改變、RAC消失、黏膜腫脹、增生性息肉等。國內(nèi)外的研究顯示，NBI(窄帶內(nèi)鏡：是通過過濾白光，利用藍(lán)光、綠光等窄帶光顯示黏膜及黏膜下血管)聯(lián)合放大鏡診斷率可達(dá)83%～91%。龔偉等研究顯示[3]：聯(lián)動(dòng)成像技術(shù)(LCI)的陽性預(yù)測(cè)值與病理診斷一致性好(Kappa=0.741)，并在一定程度上克服HP“灶性分布”的特點(diǎn)，提高檢出率。富士能電子分光內(nèi)鏡技術(shù)(FICE)下，根據(jù)胃體集合靜脈分型診斷HP感染的準(zhǔn)確性高達(dá)90.5%。Kiesslich等學(xué)者以吖啶黃作為對(duì)比劑在共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)下觀察到HP菌體堆積成的灶性小白點(diǎn)。

2 幽門螺旋桿菌治療

2.1四聯(lián)療法 目前，含鉍四聯(lián)療法作為一線殺菌方案在世界范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛。《第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中推薦的治療方案是兩種抗生素、PPI、鉍劑的四聯(lián)方案，共10 d或14 d。具體抗生素組合包括：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素、四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮。

然而，抗生素耐藥率已成為HP根除中的難題。2019年一項(xiàng)包含全球178項(xiàng)研究的Meta分析顯示：大部分國家中HP對(duì)左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑的耐藥率均大于15%[4]。亞洲一些國家對(duì)阿莫西林的耐藥現(xiàn)象相對(duì)少見[5]。HP的耐藥性導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法有一定的根除失敗率，此外，患者依從性、PPI基因代謝型、患者胃內(nèi)pH值、患者疾病狀態(tài)及免疫狀態(tài)、HP基因型、HP類球形變、HP感染部位及HP載量等都會(huì)產(chǎn)生一定影響[6]。其中，最主要的2個(gè)原因是HP對(duì)抗生素的耐藥性及患者的依從性差。

鉍劑根除HP的作用已得到廣泛認(rèn)可，但其安全性仍有較大爭(zhēng)議。鉍劑在一些國家是禁用的，而且未能通過美國FDA認(rèn)證，短期使用常規(guī)劑量的鉍劑不良反應(yīng)輕微，如頭暈、黑便、惡心等，但是長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)產(chǎn)生急性腎衰竭、腦病或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。有研究顯示，服用2周含鉍劑的抗HP方案不會(huì)使血鉍濃度超出安全范圍，但不同服藥者的身體狀態(tài)、依從性等不同，服藥期間不排除出現(xiàn)急性腎衰竭、鉍性腦病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能。

2.2大劑量雙聯(lián)療法 近年來多項(xiàng)研究提出大劑量的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法(HDDT)，根除率可達(dá)到90%以上。

阿莫西林是時(shí)間依賴性抗生素，半衰期為1～1.3 h，吸收快，6～8h即通過尿液排出體外，故每6～8h服藥1次。阿莫西林殺滅HP的效果取決于濃度超過最小抑菌濃度(MIC)的時(shí)間。阿莫西林亦具有pH依賴性，在酸性環(huán)境中，其抗菌活性會(huì)大幅度下降，pH>6時(shí)活性穩(wěn)定且MIC降低，Hp在pH6～7時(shí)處于復(fù)制狀態(tài)，對(duì)抗生素最敏感。

大部分PPI是通過細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP2C19)酶代謝的。CYP2C19的基因型與PPI的抑酸效果有關(guān)，進(jìn)而影響HP根除效果。雷貝拉唑、艾司奧美拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性的影響較小，增加其劑量可提高胃內(nèi)pH值，提高根除率。任玲等[7]應(yīng)用雷貝拉唑20mg(2次/d)+阿莫西林1000mg(3次/d)根除率達(dá)90.4%。索寶軍等[8]應(yīng)用雷貝拉唑10mg+阿莫西林500mg(均1次/d)，根除率達(dá)87.5%。黃昊等[9]研究表明，埃索美拉唑40mg +阿莫西林1g(均3次/d)，其根除率為84%。

綜上所述，HP的診斷與治療是全球研究的熱點(diǎn)問題。在診斷方面，不局限于呼氣試驗(yàn)等無創(chuàng)檢查，隨著內(nèi)鏡的發(fā)展，其在觀察胃內(nèi)病變的同時(shí)能較準(zhǔn)確的診斷HP，為根除HP治療后的復(fù)查提供了更多選項(xiàng)。在治療方面，二聯(lián)療法的安全性、根除率及患者依從性均較高，經(jīng)過多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)后，有望在臨床廣泛推廣。