《金匱要略》中鱉甲煎丸在肝臟疾病中的研究*

黃志恒

(河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450004)

鱉甲煎丸出自《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，藥味多達(dá) 23 味，但其方藥多而不亂，療效確切，并已經(jīng)成功地研制出了中成藥，廣泛用于治療肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝血管瘤、高脂血癥。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已對(duì)鱉甲煎丸展開(kāi)了諸多研究，包括對(duì)其方證的探析[1]、臨床經(jīng)驗(yàn)[2]、組方思路的演變[3]、大量的臨床研究和藥理實(shí)驗(yàn)研究[4-6]。筆者通過(guò)綜述鱉甲煎丸的臨床報(bào)道和文獻(xiàn)研究，探討鱉甲煎丸的發(fā)展、方義、藥理研究及在肝臟疾病中的治療進(jìn)展。在進(jìn)一步豐富鱉甲煎丸科學(xué)內(nèi)涵、拓展研究的廣度與深度、梳理研發(fā)思路、“尊古而不泥古”的前提下，為當(dāng)下經(jīng)典名方的開(kāi)發(fā)和利用提供思路。

1 肝病的中醫(yī)病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)肝臟的認(rèn)識(shí)

肝位于腹部，橫額之下，右脅偏左。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝臟五行屬木，居于下焦，主疏泄、藏血、生血，對(duì)全身氣血疏通和條達(dá)具有重要作用?！蹲x醫(yī)隨筆》中曾對(duì)肝臟的生理作用有“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”的記載，指出肝之疏泄功能正常有利于全身氣機(jī)及氣血經(jīng)絡(luò)的通暢，進(jìn)而臟腑功能活動(dòng)正常且協(xié)調(diào)。除疏泄功能外，肝臟還是人體儲(chǔ)存血液、生新血的場(chǎng)所，保持機(jī)體恒定血量濡養(yǎng)各個(gè)臟器組織，同時(shí)與臟腑陽(yáng)氣共同維持機(jī)體陰陽(yáng)平衡，輸布?xì)庋视小把！敝Q[7-8]。

1.2 肝臟疾病的臨床癥狀和體征

肝主疏泄，《血證論》中曾有“肝屬木，木氣沖和調(diào)達(dá)，不致遏郁，則血脈得暢”的記載。當(dāng)內(nèi)因或外因作用于人體時(shí)，可引起肝臟疏泄功能失司，肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，表現(xiàn)為噯氣、脹滿、脅痛等癥狀。清代醫(yī)家李冠仙在《知醫(yī)必辨》中記載：“肝氣一動(dòng)，即乘脾土，作痛作脹，甚則作瀉，又或上犯胃土，氣逆作嘔，兩脅痛脹?！庇涗浟烁螝馍l(fā)不足、郁結(jié)不疏導(dǎo)致的胸脅脹滿、疼痛、噯氣脘痞、嘔吐惡心等肝胃不和的癥狀[9]。肝臟是藏血生血的場(chǎng)所，肝藏血功能異常則機(jī)體供血不足，器官組織失于濡養(yǎng)，如：肝開(kāi)竅于目，肝目失養(yǎng)可導(dǎo)致視物模糊、雙目干澀、流淚，筋脈失養(yǎng)可導(dǎo)致肢體痙攣麻木、筋脈拘急等?！端貑?wèn)·舉痛論篇》曰：“怒則氣逆，甚則嘔血及飧泄，故氣上矣?！笔侵盖榫w憤怒可導(dǎo)致肝氣上逆，血隨氣行，故氣血共逆，導(dǎo)致嘔血，甚至肝氣乘脾，發(fā)生飧泄。《臟氣法時(shí)論》指出肝臟疾病可引起胸脅疼痛、雙目視力減退。因此，當(dāng)肝發(fā)生病變可表現(xiàn)為生氣易怒、嘔血、胸脅疼痛、視物不清、肢體拘攣等癥狀[10]。

2 鱉甲煎丸

2.1 鱉甲煎丸的古代文獻(xiàn)記載

鱉甲煎丸最早出自《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，文中記載：“病瘧，以月一日發(fā)，當(dāng)以十五日愈；設(shè)不差，當(dāng)月盡解；如其不差，當(dāng)云何？師曰：此結(jié)為癥瘕……急治之，宜鱉甲煎丸?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，五日為一候，三候?yàn)橐粴?，十五天氣更，罹患瘧?5 d后應(yīng)當(dāng)好轉(zhuǎn)，若病未除則再候15 d，以1個(gè)月為期，應(yīng)當(dāng)盡好。病情遷延不愈則為脅下癥瘕，應(yīng)盡快采用鱉甲煎丸治療[11]。在《金匱要略》中，鱉甲煎丸原方記載：“鱉甲(炙)十一分，烏扇三分，黃芩三分，柴胡三分，鼠婦(熬)三分，干姜三分，大黃三分，芍藥三分，桂枝三分，葶藶(熬)一分，石葦(去毛)三分，厚樸三分，牡丹(去心)五分，瞿麥二分，紫威三分，阿膠三分，半夏一分，人參一分，蟲(chóng)(熬)五分，蜂窠(炙)四分，赤硝十二分，蜣螂(熬)六分，桃仁二分?！痹敿?xì)記錄了鱉甲煎丸的組方配伍、炮制方法、用法用量等信息，是癥瘕瘧母疾病最早的治療經(jīng)驗(yàn)記載，為后續(xù)治療該病提供了醫(yī)學(xué)參考價(jià)值。

西晉醫(yī)家王叔和在前人著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》《傷寒雜病論》等基礎(chǔ)上編著的《脈經(jīng)》中又對(duì)鱉甲煎丸進(jìn)行了概述，提到了“瘧病結(jié)為癥瘕，名為瘧母，鱉甲煎丸主之”，明確了鱉甲煎丸對(duì)于“瘧母”的治療價(jià)值。孫思邈所著的《備急千金要方》也提到了“瘧母”，他在原方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減化裁，根據(jù)自身診治經(jīng)驗(yàn)做出組方調(diào)整。唐代醫(yī)家王燾在《外臺(tái)秘要》中也提到了鱉甲煎丸對(duì)于癥瘕瘧母疾病的治療，是在《備急千金要方》中記載的鱉甲煎丸的基礎(chǔ)上進(jìn)行化裁，其中主方、主治均沿用了張仲景方，但將方名改成了大鱉甲方。由此可見(jiàn)，鱉甲煎丸在各中醫(yī)古籍、醫(yī)案記錄中均有記載，也是治療癥瘕瘧母疾病的經(jīng)典方劑[12-14]。

2.2 鱉甲煎丸方藥釋義

癥瘕之病，成因瘧疾之邪居于少陽(yáng)肝膽臟腑，巢元方曾提到“癥瘕者，皆由寒熱不調(diào)，飲食不化，與臟氣相搏結(jié)所生也”，邪氣入里，正氣不能驅(qū)邪，以致正邪相搏，日久正氣衰退，氣血運(yùn)行不暢，寒熱痰濕之邪伏于經(jīng)絡(luò)，聚而為痰，留于脅下。因此，肝臟之病為氣滯血凝之病，可用活血軟堅(jiān)、化瘀消癥之法進(jìn)行治療。鱉甲煎丸以扶正行氣、化痰散瘀為治療要義，方中核心藥物共23味，分別為鱉甲、大黃、赤硝、蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦、蜂窠、阿膠、牡丹皮、桃仁、凌霄花、黃芩、人參、干姜、桂枝、厚樸、白芍、射干、柴胡、葶藶子、半夏、瞿麥、石韋。方中鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，除邪養(yǎng)正，活血化瘀；大黃攻積去瘀；柴胡、黃芩、半夏取自小柴胡湯，有和解少陽(yáng)、條達(dá)肝氣之功效；赤硝、蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦、蜂窠、牡丹皮破血化瘀、祛陳逐新；阿膠、桃仁、人參補(bǔ)血養(yǎng)血、扶正益氣，使全方攻邪而不傷正；半夏、厚樸行氣散結(jié)、降逆止嘔；干姜、桂枝調(diào)和寒熱、溫中通陽(yáng)；葶藶、瞿麥、石韋、射干清熱解毒、利尿通淋。全方重用鱉甲以化瘀散結(jié)，佐以行氣活血、益氣扶正、祛濕利尿之藥，攻補(bǔ)兼施，寒溫并用，最終發(fā)揮驅(qū)邪散瘀的功效[15-17]。

2.3 鱉甲煎丸主藥和單藥的藥理作用

2.3.1 鱉 甲

李信梅等[18]分別運(yùn)用食用鱉甲和炮制鱉甲治療肝纖維化大鼠模型，觀察肝組織學(xué)染色情況并測(cè)定肝臟羥脯氨酸水平后，發(fā)現(xiàn)中藥炮制鱉甲的抗肝纖維化作用優(yōu)于食用鱉甲。王英凱等[19]研究表明，采用鱉甲復(fù)方制劑干預(yù)的肝纖維化大鼠透明質(zhì)酸(HA)及層粘連蛋白(LN)等肝纖維化指標(biāo)水平低于秋水仙堿干預(yù)模型組。

2.3.2 阿 膠

阿膠中含有大量骨膠原，其水解后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)、明膠等成分對(duì)于血液造血系統(tǒng)、補(bǔ)鈣及免疫系統(tǒng)均有較好療效。李曉等[20]研究報(bào)道，對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫功能低下小鼠使用阿膠后，發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟和胸腺指數(shù)均有顯著升高，同時(shí)血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子表達(dá)水平降低，具有顯著的免疫保護(hù)作用。恰木斯亞·吐?tīng)栠d哈里等[21]研究報(bào)道，阿膠有助于促進(jìn)缺鐵性貧血大鼠血紅蛋白及血清鐵含量升高，同時(shí)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量也相應(yīng)升高，具有較好的補(bǔ)血作用。

2.3.3 人 參

人參中的皂苷類活性成分對(duì)人體調(diào)節(jié)免疫和抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等具有顯著療效。鄭厚勝等[22]研究表明，對(duì)環(huán)磷酰胺建立的免疫低下小鼠模型使用人參皂苷Rg3干預(yù)后，小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、脾淋巴細(xì)胞增殖活性及碳清除能力均顯著升高，有助于改善小鼠免疫功能。

2.3.4 半 夏

楊坤寶等[23]研究報(bào)道，生川烏可損傷大鼠肝超微結(jié)構(gòu)。半夏與生川烏的配比有助于減輕肝細(xì)胞及線粒體的腫脹，增加粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，降低溶酶體活性，具有保肝作用。

2.3.5 凌霄花

金曉琴等[24]研究表明，凌霄花中具有黃酮類、生物堿類及環(huán)烯醚萜苷類化學(xué)物質(zhì)，具有抗菌、抗炎作用。方曉艷等[25]報(bào)道凌霄花含有的凌霄花總黃酮能明顯降低白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β的水平，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。

3 鱉甲煎丸在肝病中的臨床運(yùn)用

3.1 肝硬化

肝硬化是由于酒精、病毒、藥物等引起肝細(xì)胞病變壞死后，因肝細(xì)胞又再生導(dǎo)致的肝臟纖維組織增生表現(xiàn)出的不可逆肝臟結(jié)構(gòu)變化疾病，是慢性肝病發(fā)展的一個(gè)特殊階段，病理表現(xiàn)為肝臟彌漫性纖維化。隨著病情發(fā)展可誘發(fā)肝性腦病、上消化道出血、肝癌、腹水及肝腎綜合征等并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)對(duì)肝硬化并無(wú)明確記載和提及，但肝硬化的臨床體征與中醫(yī)學(xué)“脅痛”“癥瘕”描述類似。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化的基本病機(jī)在于氣滯血瘀引起的痰瘀互結(jié)，肝氣郁結(jié)而血停成瘀，肝病傳脾，而脾喜燥惡濕，血瘀濕熱阻滯氣機(jī)，濕邪傷脾而影響津液分布，促進(jìn)瘀血形成。水濕停聚腹中，長(zhǎng)久則正虛瘀結(jié)，成肝硬化，治療原則以活血化瘀為主，兼以行氣扶正。梁亞梅等[26]采用鱉甲煎丸聯(lián)合抗病毒藥對(duì)乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸有助于肝纖維化指標(biāo)中Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)、LN、HA水平降低，同時(shí)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率升高，改善病情。胡衛(wèi)敏等[27]在規(guī)范抗病毒治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎早期肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸有助于降低TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)水平，并改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、總膽紅素等肝功能指標(biāo)，同時(shí)肝纖維化水平降低，有確切的治療效果。李瑤等[28]采用meta分析發(fā)現(xiàn)，單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效較好，可顯著改善乙型肝炎肝硬化患者血清肝功能、降低肝纖維化四項(xiàng)水平，且無(wú)顯著不良反應(yīng)。此外，有學(xué)者的研究均支持了鱉甲煎丸對(duì)于肝硬化療效確切的結(jié)論[29-30]。

3.2 肝纖維化

肝纖維化是由多種致病因素導(dǎo)致肝臟發(fā)生慢性、進(jìn)行性、彌漫性損傷的病理過(guò)程，甚至可發(fā)展至肝癌。在肝纖維化的發(fā)病過(guò)程中激活肝星狀細(xì)胞，并促進(jìn)合成分泌細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)降解量降低、膠原含量上升是發(fā)病的基礎(chǔ)途徑。過(guò)度的膠原沉積導(dǎo)致肝竇狹窄，血流速度變慢，肝供血不足而導(dǎo)致大量干細(xì)胞壞死，肝內(nèi)纖維組織彌漫性增生，破壞肝小葉的正常生理結(jié)構(gòu)而引發(fā)一系列臨床癥狀[31]。根據(jù)肝纖維化的臨床癥狀，一般對(duì)應(yīng)胸脅脹痛、黃疸、脅下積塊等，屬中醫(yī)學(xué)“癥積”“脅痛”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，病邪侵襲人體，加之酗酒、內(nèi)傷憂怒等因素導(dǎo)致肝臟受傷，日久肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血津液搏結(jié)，阻滯經(jīng)脈，陽(yáng)氣不通，津液難以輸布，凝結(jié)為痰濕瘀血，瘀阻于肝絡(luò)，治療時(shí)以軟堅(jiān)散癥、行氣活血為主。張冬[32]采用鱉甲煎丸輔助治療乙型肝炎肝纖維化，發(fā)現(xiàn)患者右肝斜徑、門(mén)靜脈直徑、脾腫指數(shù)均顯著降低，同時(shí)HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等肝纖維化指標(biāo)也明顯降低，可有效改善患者肝纖維化程度，利于病情轉(zhuǎn)歸。黃平等[33]在研究替諾福韋酯聯(lián)合鱉甲煎丸對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化患者的研究中發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸有助于HBV-DNA快速轉(zhuǎn)陰，同時(shí)降低肝臟硬度值，有效減輕肝纖維化程度。孟晨鑫等[34]采用注射用重組人干擾素α2b與鱉甲煎丸聯(lián)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸聯(lián)用組HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為69.09%、43.64%、85.45%，顯著高于對(duì)照組的41.82%、20.00%、60.00%，同時(shí)門(mén)靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度均顯著降低，T淋巴細(xì)胞分布中CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞(NK)升高，具有一定的細(xì)胞免疫改善作用和良好的抗肝纖維化作用。段文彪等[35]采用鱉甲煎丸治療肝硬化大鼠模型，僅見(jiàn)大鼠少量纖維組織增生，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞得到不同程度修復(fù)，小葉間隙縮窄，肝細(xì)胞排列規(guī)整，未見(jiàn)明顯脂肪變性；同時(shí)谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子顯著降低，改善肝纖維化。

3.3 肝 癌

肝細(xì)胞癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，可根據(jù)脅下痞塊、脅痛等癥狀將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”，脾失健運(yùn)則氣血生化無(wú)源，水濕無(wú)以輸布凝聚為痰，耗傷津液，痰濁互生，阻滯經(jīng)絡(luò)，結(jié)為癌毒[36]，多以扶正益氣、解毒散結(jié)之法進(jìn)行治療。鐘曉丹等[37]采用Hep G2細(xì)胞為研究對(duì)象，分別運(yùn)用不同劑量的鱉甲煎丸干預(yù)后發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸中劑量組鈣黏蛋白E表達(dá)升高，而磷酸化p65蛋白、神經(jīng)鈣黏附蛋白、波形蛋白表達(dá)降低，可能通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路來(lái)抑制TGF-β1誘導(dǎo)Hep G2細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程、增殖和遷移，從而發(fā)揮抗肝癌作用。陳煒聰?shù)萚38]對(duì)肝癌前病變模型大鼠鱉甲煎丸藥液灌胃后，大鼠肝臟重量、肝臟體質(zhì)量比下降，且肝臟表面結(jié)節(jié)數(shù)量及結(jié)節(jié)最大直徑明顯降低，同時(shí)IL-6、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(p-STAT3蛋白)相對(duì)表達(dá)量降低，推測(cè)鱉甲煎丸的抑制肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的機(jī)制可能是通過(guò)降低炎癥因子表達(dá)，以及抑制IL-6/STAT3通路的激活完成的。陳煒聰?shù)萚39]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸的干預(yù)可使肝癌大鼠磷酸化白細(xì)胞抑制因子2蛋白表達(dá)水平和TGF-β1 mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平下降，推測(cè)可能通過(guò)減少肝癌組織中TGF-β1的表達(dá)水平，并抑制由TGF-β/Smad通路激活介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮抗肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。兩例實(shí)驗(yàn)提示了鱉甲煎丸的抗肝癌效應(yīng)可能具有多靶點(diǎn)的療效機(jī)制，對(duì)于肝癌疾病的治療有研究前景。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是常見(jiàn)的肝臟疾病，是指排除酗酒和其他慢性肝臟疾病引起的肝臟脂肪變性疾病，患者通常伴有胰島素抵抗情況，因此，發(fā)病因素與肥胖、血糖水平異常、血脂水平紊亂有關(guān)。正常生理情況下，脂質(zhì)儲(chǔ)存于脂肪組織而肝臟非常規(guī)脂肪沉積部位，血脂和血糖的代謝失常導(dǎo)致了肝臟脂肪異位沉積，引發(fā)非酒精性脂肪性肝病[40]。中醫(yī)學(xué)無(wú)該病的對(duì)應(yīng)病名，但其發(fā)病過(guò)程與“肝積”“肝癖”類似。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾虛可致運(yùn)化失司，肝郁可致疏泄失常，脾虛不運(yùn)、肝郁不疏，導(dǎo)致津液代謝失調(diào)，津液留置而無(wú)法排出體外，引起水飲、痰濁化生，濁、痰、瘀等病理產(chǎn)物搏結(jié)與肝體，導(dǎo)致發(fā)病。姜挺等[41]采用護(hù)肝聯(lián)合鱉甲煎丸治療263例非酒精性脂肪性肝病患者，評(píng)估患者肝臟生化、血脂、肝纖維化指標(biāo)及肝臟硬度情況，得出結(jié)論鱉甲煎丸有助于降低以上各項(xiàng)指標(biāo)。

4 小 結(jié)

鱉甲煎丸治療的肝臟疾病包括肝硬化、肝纖維化、脂肪型肝炎及肝癌等，其療效機(jī)制與抗纖維化和調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)，取得了中醫(yī)藥對(duì)于肝臟疾病治療的重大突破。但就目前而言，臨床運(yùn)用并不廣泛，研究方向大多集中在肝纖維化和肝硬化相關(guān)，而鱉甲煎丸療效潛力巨大，藥物作用靶點(diǎn)較多，今后的研究可通過(guò)更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)為肝臟疾病的治療乃至其他疾病提供一定的臨床證據(jù)，從而促進(jìn)西醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)的有效結(jié)合。