孫佳琪， 金偉峰， 李 萍， 陳姝子， 林 萍， 李 丹， 陳 慶， 王夢(mèng)霞， 朱雨昕

（上海市精神衛(wèi)生中心，上海 200030）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒引起的呼吸系統(tǒng)傳染病，目前已成為全球性的重大公共衛(wèi)生事件?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（第八版）》[1]中指出，新型冠狀病毒在相對(duì)封閉的環(huán)境中，暴露于高濃度氣溶膠的情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。本實(shí)驗(yàn)室為藥物濃度監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室，所用儀器均為質(zhì)譜儀，空間相對(duì)密閉，在此進(jìn)行血液樣本的離心脫蓋步驟，極易產(chǎn)生氣溶膠，有導(dǎo)致檢驗(yàn)工作人員感染的風(fēng)險(xiǎn)。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第八版）》[1]還指出，新型冠狀病毒對(duì)熱敏感，56 ℃ 30 min可有效滅活。但少有文獻(xiàn)報(bào)道加熱滅活是否會(huì)對(duì)精神類藥物濃度監(jiān)測(cè)產(chǎn)生影響。為此，本研究擬探討血液樣本經(jīng)56 ℃ 30 min加熱滅活后對(duì)6種精神類藥物（奧氮平、喹硫平、利培酮、鋰鹽、丙戊酸、氯氮平）濃度監(jiān)測(cè)的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年3—10月上海市精神衛(wèi)生中心住院患者360例，其中男190例、女170例，年齡（45.23±20.11）歲，服用奧氮平、喹硫平、利培酮、鋰鹽、丙戊酸、氯氮平的患者各60例。收集360例患者已完成藥物濃度檢測(cè)的剩余血液樣本（含促凝劑）。樣本要求無(wú)明顯的脂血、溶血，且盡量覆蓋線性范圍。

1.2 方法

將當(dāng)天收集的符合要求的剩余血液樣本，加蓋置于GNP-9050隔水恒溫培養(yǎng)箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）內(nèi)56 ℃干熱滅活30 min，然后離心分離血清。采用Waters I-Class/Xevo TQD液相質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國(guó)沃特世公司）檢測(cè)奧氮平、喹硫平、利培酮與9-羥利培酮（利培酮在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物）之和、氯氮平和N-去甲氯氮平的濃度。標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，流動(dòng)相A為0.1%甲酸-2 mmol/L甲酸銨-水溶液、流動(dòng)相B為100%甲醇或100%乙腈，試劑均購(gòu)自上海安譜科技股份有限公司。質(zhì)控品購(gòu)自上海市臨床檢驗(yàn)中心。采用K-Lite 8 series電解質(zhì)分析儀（梅州康立高科技有限公司）及配套試劑（離子選擇法）檢測(cè)血鋰濃度。采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及日本積水公司試劑（膠乳凝集比濁法）檢測(cè)丙戊酸濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)估數(shù)據(jù)的正態(tài)性。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用Medcalc 20.0軟件繪制Bland-Altman一致性圖，如95%的檢測(cè)結(jié)果落在一致性區(qū)間（limit of agreement，LOA）的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）內(nèi)，且LOA不超過(guò)臨床最大允許總誤差（allowable total error，TEa），則認(rèn)為2種方法有較高的一致性。臨床TEa可接受范圍[2]：血鋰的TEa為±20%，其他藥物選用《上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范》[2]中其他治療藥物的TEa（±25%）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本加熱滅活前后各項(xiàng)藥物檢測(cè)結(jié)果比較

樣本加熱滅活前后奧氮平、喹硫平、利培酮與9-羥利培酮之和、丙戊酸、氯氮平和N-去甲氯氮平的檢測(cè)結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血鋰加熱滅活后的檢測(cè)結(jié)果顯著高于加熱滅活前（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 加熱滅活前后各項(xiàng)藥物濃度檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 加熱滅活前后各項(xiàng)藥物檢測(cè)結(jié)果的一致性評(píng)價(jià)

奧氮平、喹硫平、利培酮與9-羥利培酮之和、丙戊酸、氯氮平和N-去甲氯氮平分別有100%（60/60）、98.33%（59/60）、95.00%（57/60）、100%（60/60）、96.67%（58/60）、96.67%（58/60）的檢測(cè)結(jié)果位于LOA的95%CI內(nèi)，且LOA在最大TEa內(nèi)。加熱滅活前后各項(xiàng)藥物檢測(cè)結(jié)果一致性較好。見(jiàn)圖1。

圖1 加熱滅活前后各項(xiàng)藥物檢測(cè)結(jié)果的Bland-Altman一致性分析

血鋰項(xiàng)目有96.67%（58/60）的檢測(cè)結(jié)果位于LOA的95%CI內(nèi)，但LOA下限超過(guò)了最大TEa。加熱滅活前后血鋰檢測(cè)結(jié)果的一致性較差。見(jiàn)圖2。

圖2 加熱滅活前后血鋰檢測(cè)結(jié)果的Bland-Altman一致性分析

2.3 血鋰項(xiàng)目的校準(zhǔn)

補(bǔ)充收集檢測(cè)血鋰的樣本42例，對(duì)合計(jì)102例樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行線性回歸分析，回歸方程為：Y=0.003+1.026X（r2=0.953）。選取血鋰低值、中值、高值各10例，將檢測(cè)結(jié)果代入回歸方程進(jìn)行校準(zhǔn)。結(jié)果顯示，血鋰低值、中值、高值樣本的校準(zhǔn)值與加熱滅活前的檢測(cè)結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.195，P=0.845），見(jiàn)表1。Bland-Altman一致性分析結(jié)果顯示，有96.67%（29/30）的結(jié)果位于LOA的95%CI內(nèi)，且LOA在最大TEa范圍內(nèi)，校準(zhǔn)值與加熱滅活前結(jié)果的一致性較好。

表2 血鋰校準(zhǔn)值與加熱滅活前結(jié)果的比較

圖3 血鋰校準(zhǔn)值與加熱滅活前結(jié)果的Bland-Altman一致性分析

3 討論

雖然通過(guò)積極的防控和新型冠狀病毒疫苗的使用，COVID-19疫情已基本得到控制。但由于COVID-19外源性輸入病例的持續(xù)存在和新型冠狀病毒突變株的影響[3]，該病毒仍具有傳播和擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

有研究結(jié)果顯示，當(dāng)感染了新型冠狀病毒后，患者可能會(huì)合并神經(jīng)精神類疾病[4-5]。精神類疾病的主要治療方式是使用相關(guān)藥物改善患者的癥狀，但精神類藥物的副作用較大，且個(gè)體差異明顯，極易產(chǎn)生中毒情況[6-7]，因此需要對(duì)治療藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以了解患者體內(nèi)藥物的穩(wěn)態(tài)濃度，及時(shí)調(diào)整藥物用量，防止中毒情況的出現(xiàn)。

目前，臨床實(shí)驗(yàn)室一般采用液相色譜法或質(zhì)譜法檢測(cè)精神類藥物濃度，但這些方法的樣本前處理都需要進(jìn)行手工操作，在加樣、移液、混勻、離心過(guò)程中容易產(chǎn)生氣溶膠[8]，因此有必要在樣本處理前進(jìn)行干預(yù)，以保護(hù)實(shí)驗(yàn)室工作人員，防止實(shí)驗(yàn)室污染。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第八版）》[1]的推薦，本實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行樣本前處理前對(duì)所有樣本進(jìn)行56 ℃30 min滅活。目前，我國(guó)有較多探討加熱滅活對(duì)生化項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的影響的研究，但少有其對(duì)精神類藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的影響的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，奧氮平、喹硫平、利培酮與9-羥利培酮之和、丙戊酸、氯氮平和N-去甲氯氮平加熱滅活前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果一致性較好；血鋰加熱滅活后的檢測(cè)結(jié)果顯著高于加熱滅活前（P＜0.05），加熱滅活前后一致性較差。血鋰加熱滅活前后檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能與鋰鹽在體內(nèi)的代謝有關(guān)：鋰鹽進(jìn)入人體后通過(guò)鈉泵轉(zhuǎn)運(yùn)，將鈉離子從細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出，而鋰離子會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[9]，加熱滅活處理會(huì)導(dǎo)致樣本出現(xiàn)溶血，使細(xì)胞內(nèi)的鋰被釋放至細(xì)胞外，導(dǎo)致血鋰的檢測(cè)結(jié)果升高。本研究結(jié)果還顯示，偏高的血鋰結(jié)果可通過(guò)回歸方程進(jìn)行校準(zhǔn)，校準(zhǔn)后的結(jié)果仍具有臨床價(jià)值。

綜上所述，56 ℃ 30 min加熱滅活處理對(duì)奧氮平、喹硫平、利培酮、丙戊酸、氯氮平的藥物濃度監(jiān)測(cè)無(wú)影響，但會(huì)影響鋰鹽的監(jiān)測(cè)，其結(jié)果通過(guò)回歸方程校準(zhǔn)后仍有臨床價(jià)值。