王會(huì)會(huì)，白秋菊，常琳麗，張彥海，遲麗屹

空間導(dǎo)航指人體根據(jù)外部環(huán)境在大腦內(nèi)構(gòu)建導(dǎo)航地圖的復(fù)雜過(guò)程，正是基于這一高級(jí)過(guò)程，人體才能在空間環(huán)境中自由移動(dòng)，從而完成各種任務(wù)來(lái)維持生存[1]?？臻g細(xì)胞特指大腦內(nèi)與空間導(dǎo)航功能相關(guān)的細(xì)胞，主要分布于海馬-內(nèi)嗅區(qū)[2]?？臻g導(dǎo)航能力的下降是認(rèn)知功能減退的最早指標(biāo)之一，也是影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者社會(huì)功能恢復(fù)的重要因素之一。常見的認(rèn)知功能減退性疾病如卒中、腦小血管病、阿爾茨海默病等大多損傷了海馬、內(nèi)嗅區(qū)（entorhinal cortex，EC）等與空間導(dǎo)航相關(guān)的腦區(qū)[3-4]。了解空間導(dǎo)航相關(guān)腦區(qū)及其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，可早期預(yù)防空間定向障礙的發(fā)生并指導(dǎo)治療。

空間導(dǎo)航功能的實(shí)現(xiàn)主要由大腦皮質(zhì)中的海馬-內(nèi)嗅區(qū)系統(tǒng)主導(dǎo)，并由其特定類型的神經(jīng)元編碼[5]。掌握與空間導(dǎo)航功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路對(duì)了解空間定位能力有重要意義。本文旨在綜述與空間導(dǎo)航有關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和空間細(xì)胞作為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)（稱為導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)）協(xié)同工作的機(jī)制，以及空間導(dǎo)航功能障礙與臨床常見疾病的相關(guān)性。

1 空間導(dǎo)航功能的研究歷史

1971年，O’Keefe等[6]首次報(bào)道了在行為自由大鼠腦的海馬體中存在一些位置細(xì)胞，當(dāng)大鼠在某一空間位置時(shí)放電，但當(dāng)時(shí)這一研究結(jié)果未得到重視。直至1978年，O’Keefe等[7]詳細(xì)研究了位置細(xì)胞形成大腦空間導(dǎo)航或認(rèn)知地圖的神經(jīng)機(jī)制，闡明了位置細(xì)胞與個(gè)體空間位置的變化有關(guān)這一理論，并提出了海馬體的定位功能。繼位置細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后，1984年Ranck[8]發(fā)現(xiàn)了另一種空間細(xì)胞——頭向細(xì)胞，并證明頭向細(xì)胞可以像指南針一樣對(duì)動(dòng)物所面對(duì)的方向做出反應(yīng)，并肯定了O’Keefe海馬系統(tǒng)定位功能的說(shuō)法。2004年，Moser夫婦研究發(fā)現(xiàn)海馬上游區(qū)域——EC在空間導(dǎo)航功能中發(fā)揮著重要作用，2005年進(jìn)一步研究證明，網(wǎng)格細(xì)胞是EC中發(fā)揮主要功能的空間細(xì)胞，當(dāng)動(dòng)物處于陌生環(huán)境時(shí)，網(wǎng)格細(xì)胞以連續(xù)重復(fù)六角形磁場(chǎng)的網(wǎng)格樣放電進(jìn)行路徑整合[9-10]。2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予位置細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者John O’Keefe、網(wǎng)格細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者M(jìn)ay-Britt Moser和Edvard I Moser，以表彰其提出大腦定位系統(tǒng)神經(jīng)機(jī)制的貢獻(xiàn)[11]。目前，許多研究者在前人研究的基礎(chǔ)上，將空間導(dǎo)航功能作為認(rèn)知功能篩查的指標(biāo)之一[3]，也嘗試將人類空間導(dǎo)航的發(fā)生機(jī)制應(yīng)用于虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)中，以期在人工智能領(lǐng)域取得突破。

2 大腦皮質(zhì)空間導(dǎo)航區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)

成功的空間導(dǎo)航需要多個(gè)大腦區(qū)域協(xié)同工作，部分學(xué)者認(rèn)為參與空間導(dǎo)航的大腦皮質(zhì)大致可分為3個(gè)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域：一個(gè)是由顳葉內(nèi)側(cè)組成的核心區(qū)域，另外兩個(gè)是位于頂葉和額葉的擴(kuò)展區(qū)域。核心網(wǎng)絡(luò)區(qū)域是主要負(fù)責(zé)空間導(dǎo)航功能的大腦皮質(zhì)[12]，主要包括海馬區(qū)、EC、海馬旁回、壓后皮質(zhì)和丘腦等區(qū)域[1]，這些區(qū)域各有分工，通過(guò)協(xié)同工作來(lái)獲取、整合、存儲(chǔ)和定位空間信息。通過(guò)靜息態(tài)功能磁共振成像分析這些區(qū)域構(gòu)成的層次化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖，依據(jù)功能不同可分為3個(gè)相對(duì)獨(dú)立的部分，即場(chǎng)景識(shí)別、認(rèn)知地圖形成和運(yùn)動(dòng)方向確定[1]。研究證明，海馬旁回和壓后皮質(zhì)與場(chǎng)景識(shí)別有關(guān)，海馬區(qū)和EC與認(rèn)知地圖形成有關(guān)，而丘腦與運(yùn)動(dòng)方向確定有關(guān)[13-14]。目前關(guān)于擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的研究較少，推測(cè)頂葉與空間意象和方位決策有關(guān)，而額葉與導(dǎo)航過(guò)程中的感覺信息處理有關(guān)[12，15-16]。

海馬體是接收多種感覺信息傳入的中樞，由齒狀回（dentate gyrus，DG）和海馬角（cornu ammonis，CA）組成，CA分為CA1、CA2、CA3和CA4[17]。視覺信息和空間信息通過(guò)嗅周皮質(zhì)到達(dá)海馬體，然后到達(dá)內(nèi)側(cè)EC；聽覺信息和觸覺信息通過(guò)嗅周皮質(zhì)和外側(cè)EC通路到達(dá)海馬體。除了接受皮質(zhì)信息的輸入外，海馬體還通過(guò)嗅周皮質(zhì)和后嗅皮質(zhì)接收大量皮質(zhì)下信息的輸入，如來(lái)自丘腦的信息。海馬體特別是CA1區(qū)含有大量編碼環(huán)境位置信息的位置細(xì)胞[18]。EC是連接海馬體和海馬旁系統(tǒng)的大腦皮質(zhì)，是海馬體皮質(zhì)信息輸入的主要來(lái)源[17]。EC的第二層（EC2）和第三層（EC3）含有大量的網(wǎng)格細(xì)胞，海馬體和EC協(xié)同工作形成和構(gòu)建環(huán)境的認(rèn)知地圖[1，17，19]。

海馬旁回主要分析地標(biāo)的幾何特征，而壓后皮質(zhì)基于幾何結(jié)構(gòu)確定人體所處的位置和方向。海馬旁回和壓后皮質(zhì)在功能上互補(bǔ)，主要參與視覺場(chǎng)景感知[1，20]。丘腦含有頭向細(xì)胞，為導(dǎo)航提供運(yùn)動(dòng)方向信息。

3 空間細(xì)胞的分類及信息傳遞機(jī)制

大腦皮質(zhì)認(rèn)知地圖的構(gòu)建是通過(guò)神經(jīng)元的編碼完成的。研究者通過(guò)記錄生物體在空間環(huán)境中神經(jīng)細(xì)胞的放電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)一系列與空間導(dǎo)航相關(guān)的空間細(xì)胞，包括位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞、頭向細(xì)胞、中間神經(jīng)元、邊界細(xì)胞、整合細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)敏感性細(xì)胞[2，19，21-22]。目前研究多關(guān)注前三種細(xì)胞，針對(duì)其他細(xì)胞的研究較少，但這些細(xì)胞協(xié)同位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞和頭向細(xì)胞來(lái)完成空間導(dǎo)航相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路的放電活動(dòng)，在空間導(dǎo)航發(fā)生過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。

3.1 位置細(xì)胞 位置細(xì)胞是生物體在空間環(huán)境中被特異性激活的海馬錐體細(xì)胞，可同時(shí)編碼位置和速度，細(xì)胞間通過(guò)互相連接的突觸感知位置關(guān)系[23]。當(dāng)個(gè)體移動(dòng)時(shí)，位置細(xì)胞的放電頻率會(huì)不斷變化，但每個(gè)位置細(xì)胞在空間中相對(duì)應(yīng)的特定位置放電頻率增加，這些放電頻率增加的區(qū)域稱為位置野[24]。一般情況下，位置細(xì)胞的放電受運(yùn)動(dòng)方向或非空間因素的影響，而位置野受空間內(nèi)的顯著線索或地標(biāo)的影響[22]。認(rèn)知地圖的形成過(guò)程是位置細(xì)胞建立大腦區(qū)域與外界物理世界映射關(guān)系的過(guò)程，一旦外界環(huán)境改變，位置細(xì)胞將會(huì)改變其放電的位置野，這種現(xiàn)象被稱為重定位[22]。重定位有速率重定位和全局重定位兩種形式。速率重定位改變放電速率，受環(huán)境非空間特征（如墻壁顏色）的影響，而位置野的位置及位置野的關(guān)系不變[15]。全局重定位受空間環(huán)境因素的影響，位置野的位置及位置野間的關(guān)系變化是不可預(yù)測(cè)的，一種環(huán)境中的位置野和另一種環(huán)境中的位置野之間沒有相關(guān)性，即隨機(jī)重新映射[15]。隨機(jī)重新映射與位置野的不規(guī)則分布模式一致，表現(xiàn)為一些位置細(xì)胞在某些環(huán)境中沉默，而在其他環(huán)境中放電。視覺信息在位置細(xì)胞的放電中具有優(yōu)先性，當(dāng)視覺信息受損時(shí)，位置細(xì)胞通過(guò)嗅覺信息或觸覺信息的路徑整合來(lái)維持放電。位置細(xì)胞在空間放電的關(guān)鍵信號(hào)來(lái)源于網(wǎng)格細(xì)胞的信息輸入，如出血性或缺血性腦血管病導(dǎo)致內(nèi)側(cè)EC兩側(cè)的網(wǎng)格細(xì)胞受損時(shí)，位置細(xì)胞會(huì)不穩(wěn)定放電[5]。

3.2 頭向細(xì)胞 1984年，Ranck[8]在大鼠的海馬鄰區(qū)后下托發(fā)現(xiàn)了受頭部方向調(diào)節(jié)的頭向細(xì)胞，后續(xù)有學(xué)者在多個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域也記錄到頭向細(xì)胞，如丘腦前背側(cè)核、外側(cè)乳頭體核、丘腦外側(cè)背核、壓后皮質(zhì)、背側(cè)紋狀體、后皮質(zhì)、中央前內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)EC等。由于前庭核、外側(cè)乳頭體核、丘腦前背側(cè)核和后下托具有很強(qiáng)的解剖相關(guān)性，因此這些區(qū)域的頭向細(xì)胞對(duì)頭部方向信息進(jìn)行分級(jí)處理[22]。當(dāng)動(dòng)物的頭部面對(duì)特定方向時(shí)，頭向細(xì)胞的放電率最大，即此方向?yàn)椤笆走x方向”。所有頭向細(xì)胞均勻分布，成為一個(gè)群體。與位置細(xì)胞一樣，如果遠(yuǎn)端線索被旋轉(zhuǎn)或者個(gè)體在環(huán)境之間移動(dòng)，那么所有頭向細(xì)胞的首選放電方向都會(huì)重新排列或旋轉(zhuǎn)[22]。

3.3 網(wǎng)格細(xì)胞 網(wǎng)格細(xì)胞位于EC，是主要的信息輸入細(xì)胞。位置細(xì)胞、邊界細(xì)胞、頭向細(xì)胞和EC中的一些其他神經(jīng)元的放電都受網(wǎng)格細(xì)胞的影響。與海馬體中的位置細(xì)胞不同，網(wǎng)格細(xì)胞在多個(gè)離散且間隔規(guī)則的位置以六邊形網(wǎng)格的形式放電[22，25]。網(wǎng)格細(xì)胞的分布是有規(guī)律的，相鄰的網(wǎng)格細(xì)胞具有相似的大小和方向，由于具有這一獨(dú)特的空間屬性，因此網(wǎng)格細(xì)胞在整合到達(dá)目標(biāo)位置的路徑中發(fā)揮著非常重要的作用，即路徑整合[22，26]。網(wǎng)格細(xì)胞通過(guò)3個(gè)參數(shù)對(duì)空間環(huán)境變化進(jìn)行表征：間距（網(wǎng)格節(jié)點(diǎn)之間的距離即六邊形網(wǎng)格的邊長(zhǎng)）、方向（網(wǎng)格軸相對(duì)于環(huán)境參考軸的偏移量）和相位（放電峰值的相對(duì)位置）。網(wǎng)格細(xì)胞的放電方式受外部地標(biāo)的影響，當(dāng)空間環(huán)境的目標(biāo)物改變時(shí)，網(wǎng)格細(xì)胞的放電方向和相位會(huì)隨標(biāo)志物的改變而改變，而網(wǎng)格節(jié)點(diǎn)之間的距離保持不變[22]。雙側(cè)海馬的位置細(xì)胞受損，會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)格細(xì)胞之間的距離增大，放電的空間連續(xù)性降低[27]。與位置細(xì)胞不同的是，在新的環(huán)境中，不同網(wǎng)格細(xì)胞的放電模式保持一致，使得網(wǎng)格細(xì)胞的網(wǎng)格圖案一起旋轉(zhuǎn)和移動(dòng)，從而保持穩(wěn)定的關(guān)系，這時(shí)網(wǎng)格細(xì)胞通過(guò)一個(gè)被稱為吸引子網(wǎng)絡(luò)的相互連接矩陣協(xié)同放電。網(wǎng)格細(xì)胞不依賴視覺信息來(lái)維持放電，在黑暗環(huán)境中也在持續(xù)放電。

3.4 其他空間細(xì)胞 中間神經(jīng)元是一種起調(diào)節(jié)作用的空間細(xì)胞，本身不放電，而是通過(guò)軸突末梢釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，短距離地抑制鄰近細(xì)胞的放電，以防止神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度興奮[27-28]。

邊界細(xì)胞主要位于EC，當(dāng)頭部轉(zhuǎn)向所處環(huán)境的邊緣時(shí)，邊界細(xì)胞會(huì)大量放電來(lái)指導(dǎo)人類避開障礙物[29]。邊界細(xì)胞協(xié)同網(wǎng)格細(xì)胞使人體成功避開障礙物并且尋找到達(dá)目的地最近的路線[23]。邊界細(xì)胞還可將位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞的放電與環(huán)境的固定特征聯(lián)系起來(lái)以識(shí)別新的場(chǎng)景，共同規(guī)劃并整合路徑[30]。

整合細(xì)胞同時(shí)編碼環(huán)境、空間或行為信息，對(duì)位置細(xì)胞和頭向細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)進(jìn)行整合，在空間導(dǎo)航過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[31]。

運(yùn)動(dòng)敏感性細(xì)胞是與空間移動(dòng)相關(guān)的細(xì)胞，在位置細(xì)胞、頭向細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞等各種細(xì)胞完成位置信息的編碼后，此類細(xì)胞開始放電，通過(guò)路徑整合估計(jì)空間位置，以啟動(dòng)個(gè)體在空間中的運(yùn)動(dòng)[25]。

4 空間導(dǎo)航神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞通路

大腦通過(guò)海馬和新皮質(zhì)之間的相互作用來(lái)接受、存儲(chǔ)和處理來(lái)自環(huán)境的相關(guān)信息，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳遞通路在這個(gè)過(guò)程中起著核心作用。大腦皮質(zhì)的信息首先到達(dá)內(nèi)側(cè)顳葉的EC，EC2區(qū)的神經(jīng)元向海馬區(qū)的DG和CA3區(qū)投射，EC3區(qū)神經(jīng)元直接向海馬的CA1區(qū)投射[22]，這些投射過(guò)程組成了空間導(dǎo)航神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞的3條常見通路[32]。EC2-DG-CA3-CA1是典型的三突觸回路，對(duì)空間導(dǎo)航功能編碼十分重要。在這一回路中，皮質(zhì)輸入的信息首先到達(dá)EC2區(qū)，EC2區(qū)海洋細(xì)胞（有大量網(wǎng)格細(xì)胞特性的神經(jīng)元）的軸突投射到DG顆粒細(xì)胞（有大量位置細(xì)胞特性的神經(jīng)元）的遠(yuǎn)側(cè)樹突，形成三突觸環(huán)路的第一階段。在此階段，多個(gè)網(wǎng)格相位相似且方向不同的網(wǎng)格細(xì)胞線性相加形成類似于位置細(xì)胞的放電屬性，EC2區(qū)的其他空間細(xì)胞，如頭向細(xì)胞、邊界細(xì)胞、整合細(xì)胞等，通過(guò)長(zhǎng)距離的軸突纖維與DG的神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系[33]。在第二階段，顆粒細(xì)胞的神經(jīng)軸突形成巨大的突起投射到CA3區(qū)，支配少量興奮性的錐體細(xì)胞和大量抑制性的中間神經(jīng)元。在第三階段，CA1區(qū)位置細(xì)胞的激活不僅受第二階段信號(hào)的影響，還受環(huán)境線索調(diào)節(jié)。當(dāng)環(huán)境線索較少時(shí)，經(jīng)典回路中CA3區(qū)信息的輸入占主導(dǎo)地位，激活具有強(qiáng)空間選擇性的淺層位置細(xì)胞；當(dāng)環(huán)境線索豐富時(shí)，單突觸通路EC3區(qū)信息的輸入占主導(dǎo)地位，深層的位置細(xì)胞被激活[5]。淺層和深層CA1區(qū)細(xì)胞分離性的激活，提供了一種互補(bǔ)和靈活的空間整合能力，從而實(shí)現(xiàn)高效的環(huán)境導(dǎo)航，使海馬體能夠快速適應(yīng)環(huán)境特征的變化[34]。最后，整合后的CA1錐體細(xì)胞的信號(hào)直接或間接通過(guò)下丘腦投射回EC，形成閉合通路[35]。而從EC3到CA1的輸入稱為單突觸通路，EC3對(duì)CA1區(qū)細(xì)胞活性有很大的影響，此通路對(duì)空間聯(lián)想記憶至關(guān)重要（圖1）[36]。

圖1 海馬-內(nèi)嗅區(qū)信息傳遞通路

作為一種高級(jí)認(rèn)知功能，空間導(dǎo)航不僅在人類空間定向中有重要作用，而且在人工智能領(lǐng)域也有著不可替代的作用。以導(dǎo)航功能所在大腦解剖結(jié)構(gòu)和空間細(xì)胞的相關(guān)特性及信息傳遞通路為依據(jù)，構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，是人工智能機(jī)器人發(fā)展中的重要突破。該模型通過(guò)自主探索環(huán)境形成空間認(rèn)知機(jī)制，從而構(gòu)建相應(yīng)的認(rèn)知地圖，并依據(jù)認(rèn)知地圖在復(fù)雜環(huán)境中實(shí)現(xiàn)無(wú)障礙運(yùn)動(dòng)?？臻g導(dǎo)航能力下降是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病（如腦血管病、阿爾茨海默病等）患者認(rèn)知功能減退的最早指標(biāo)之一。這些疾病大多損傷了海馬、EC等與空間導(dǎo)航相關(guān)的腦區(qū)。臨床可以借助神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)空間導(dǎo)航功能障礙患者的腦區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)定位，并從腦結(jié)構(gòu)、腦功能激活、功能連接及功能網(wǎng)絡(luò)水平對(duì)病源區(qū)域及相應(yīng)機(jī)制進(jìn)行探索。也有研究者在理解空間導(dǎo)航功能的基礎(chǔ)上，提出了空間導(dǎo)航能力計(jì)算機(jī)模擬測(cè)試工具，對(duì)老年人的認(rèn)知功能進(jìn)行篩查，為早期預(yù)防及干預(yù)空間障礙等認(rèn)知性疾病的發(fā)生、發(fā)展奠定基礎(chǔ)。當(dāng)然，空間導(dǎo)航功能及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的復(fù)雜性仍有待未來(lái)進(jìn)一步探索。