鄭佳男，程迎新，曹培成#，李愛軍

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2.濰坊醫(yī)學(xué)院第一附屬人民醫(yī)院腦科分院神經(jīng)外科，山東 濰坊 261053)

《高滲鹽水治療腦水腫及顱內(nèi)高壓的專家共識》(2022年版)推薦高滲鹽水(hypertonic saline，HS)和甘露醇作為一線降顱內(nèi)壓藥物，甘露醇脫水作用強(qiáng)，臨床應(yīng)用廣泛，可以顯著降低顱內(nèi)壓，但臨床上甘露醇的應(yīng)用有明顯的不良反應(yīng)，如腎功能損害、水鈉代謝紊亂等。自1988年首次報告HS用于治療對甘露醇無效的顱內(nèi)高壓患者以來，HS在臨床上逐漸得到廣泛應(yīng)用[1]。近年來，大量文獻(xiàn)報道，HS在治療顱內(nèi)壓升高方面比甘露醇更有優(yōu)勢，效果更好，作用更持久，也無顱內(nèi)壓“反彈現(xiàn)象”，對腎功能無明顯影響，對血容量不足的患者有提高血容量的作用，但臨床應(yīng)用的劑量、濃度、輸注方式和時間不一，導(dǎo)致其臨床推廣受到限制。故本文從HS應(yīng)用濃度、輸注方式、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和安全性等方面進(jìn)行綜述，希望能夠指導(dǎo)HS在臨床上的應(yīng)用。

1 顱內(nèi)壓的病理生理

由于顱腔是一個密閉環(huán)境，顱腔里任何物質(zhì)細(xì)微的變化也會影響到顱內(nèi)壓。Monro-Kellie假說認(rèn)為，顱內(nèi)任何1個成分(腦組織、血管內(nèi)血液或腦脊液)的擴(kuò)張或增加必須伴隨著其他1個或2個成分的減少，否則顱內(nèi)壓就會增加[2]。腦灌注壓(CPP)是評價腦內(nèi)血流的指標(biāo)，在大多數(shù)健康成年人中，大腦會自動調(diào)節(jié)腦灌注壓在50～150 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)來維持正常的腦血流量(CBF)[3]。CBF的自動調(diào)節(jié)指大腦在面對CPP變化時保持相對恒定的血流和氧氣供應(yīng)的特性，CBF通常與腦代謝結(jié)合，以確保提供充足的營養(yǎng)和氧氣以支持神經(jīng)活動，如果代謝異常[快速動眼睡眠、癲癇發(fā)作和有害刺激(氣管插管)]，會使CBF增加，并導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高[4]。

2 顱內(nèi)壓升高的重要因素

在引起顱內(nèi)高壓的原因中，腦水腫是顱內(nèi)壓升高的重要原因。腦水腫分為血管源性、細(xì)胞毒性或間質(zhì)性腦水腫，明確是何種類型的腦水腫是確定最有效治療策略的關(guān)鍵第一步[5]。細(xì)胞毒性腦水腫是由腦實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)胞膜破壞引起的，導(dǎo)致水從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，其最常見的原因?yàn)槿毖阅X卒中。間質(zhì)性腦水腫是由腦脊液壓力升高引起，導(dǎo)致腦脊液滲入腦室周圍，有多種原因可導(dǎo)致間質(zhì)性腦水腫。腦水腫的治療策略在很大程度上取決于腦水腫的潛在病因和類型。

3 顱內(nèi)高壓的治療

顱內(nèi)高壓的治療方案每年會進(jìn)行審查和修訂，大多數(shù)基于顱內(nèi)高壓的治療方案，除了外科處理，其他的一線治療方法包括非侵入性操作，如呼吸機(jī)改變、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，二線治療包括使用滲透劑、過度通氣和腦脊液轉(zhuǎn)移，三線治療包括誘導(dǎo)低溫和手術(shù)減壓等[6]。其中，滲透療法是使用甘露醇或HS等藥物，在血腦屏障上形成滲透梯度，從間質(zhì)中吸取水進(jìn)入血管空間，可以很好地減輕腦水腫。高滲療法是急性顱內(nèi)高壓藥物治療的基石[7]。而HS是滲透療法近年來研究的關(guān)鍵，故本文著重對近年來關(guān)于HS的文獻(xiàn)進(jìn)行整理和論述。

4 HS的作用機(jī)制

4.1 HS的滲透機(jī)制

HS通過高滲作用恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及紅細(xì)胞形態(tài)與功能，增加毛細(xì)血管內(nèi)徑及CBF，使血液黏滯度降低而增加血液流變性能，改善CBF和腦組織氧合作用，改善腦缺血缺氧[8]。HS還能增加循環(huán)血容量，減少肺循環(huán)及外周循環(huán)的血管阻力而降低后負(fù)荷，因此可增加心輸出量，改善CPP。如果在創(chuàng)傷情況下，需要大量等滲液體進(jìn)行復(fù)蘇，可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓增加[9]。在這種情況下，HS的優(yōu)勢在于可以通過低容量復(fù)蘇維持血壓，從而避免潛在的醫(yī)源性顱內(nèi)壓升高[10]。

4.2 HS的非滲透機(jī)制

HS的滲透機(jī)制在腦水腫和顱內(nèi)壓升高的治療中得到了廣泛的研究，除滲透效應(yīng)外，還有少量關(guān)于其非滲透作用的信息。目前，HS的非滲透機(jī)制得到了更多的關(guān)注。人們正在探索可能導(dǎo)致腦水腫的新的分子機(jī)制。Yin等[11]發(fā)現(xiàn)，3%HS滲透治療可改善顱腦損傷后腦水腫，可以通過抑制腦水腫、促炎因子表達(dá)和細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。研究結(jié)果表明，注射7.5%HS 250 mL/h可以降低Na+-K+-2Cl-離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白和水通道蛋白4的水平，降低白細(xì)胞介素(IL)1、IL-6和腫瘤壞死因子水平，并減少炎癥反應(yīng)和腦水腫[12]。表明HS的非滲透機(jī)制對改善腦水腫具有一定的作用。

4.3 HS的其他作用

HS可對中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并減少炎癥因子的分泌[13]。對于HS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和失血性休克的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制仍在探討中，其中基于分子細(xì)胞生物學(xué)研究，三磷酸腺苷的分泌發(fā)揮著不可或缺的作用[14]。HS的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)是多種免疫細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)通路的綜合結(jié)果，其可能相互聯(lián)系形成網(wǎng)絡(luò)，三磷酸腺苷是否在其中起著關(guān)鍵的連接作用還需進(jìn)一步研究。除滲透力外，Wen等[15]通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明了HS在腦水腫治療中通過miR-200b/KLF4調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化。另外，HS似乎能夠通過減少缺血性小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β的表達(dá)，以及通過阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞中的IL-1β/IL-1R1/磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子信號傳導(dǎo)途徑來減少星形膠質(zhì)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[16]。在星形膠質(zhì)細(xì)胞缺血性損傷中，由核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)的機(jī)制尚不清楚，目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究為體外細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，還需要大量的HS臨床對照研究，以便對臨床治療相關(guān)疾病提供可行性依據(jù)，從而降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡率，改善患者預(yù)后。

HS還有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的作用，顱腦損傷發(fā)生后，興奮性氨基酸的大量釋放會激活N-甲基-D-天冬氨酸和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體，前者會促進(jìn)Ca2+和單價陽離子進(jìn)入細(xì)胞膜，后者促進(jìn)Na+、K+和H+非選擇性透過細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平迅速升高，谷氨酸大量釋放到細(xì)胞外。HS可恢復(fù)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的效力，促使谷氨酸轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)；可使細(xì)胞外Na+增加，對置換細(xì)胞內(nèi)的Ca2+起到積極的作用[17]。

5 HS的臨床研究

大量研究對HS治療各種神經(jīng)外科患者的顱內(nèi)壓升高進(jìn)行了分析，分別為回顧性研究、前瞻性觀察、前瞻性非隨機(jī)和隨機(jī)對照試驗(yàn)的組合。在臨床上，大量顱內(nèi)高壓患者使用HS降低顱內(nèi)壓，較多顱內(nèi)高壓患者手術(shù)后使用HS降低顱內(nèi)壓持續(xù)3 d以上[18]。此外，Meta分析結(jié)果表明，HS連續(xù)輸注為降低顱內(nèi)壓的有效方法，且比甘露醇效果更好[19]。顱內(nèi)壓和磷酸腺苷的直接降低證實(shí)了大劑量HS溶液是顱內(nèi)高壓的有效治療方案。研究結(jié)果顯示，3%HS和甘露醇均可有效降低顱內(nèi)壓，但3%HS對顱內(nèi)壓具有更持續(xù)的作用，并可有效提高CPP[20]。

Jagannatha等[21]發(fā)現(xiàn)，與20%甘露醇相比，接受3%HS治療的顱腦損傷患者，HS所具有的直接生理優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為顱內(nèi)壓/CPP控制或顱腦損傷患者死亡率的長期獲益。《神經(jīng)危重癥患者腦水腫急性治療指南》(2020年)分析表明，在顱腦損傷后的顱內(nèi)壓升高中，HS至少與甘露醇一樣安全有效。

在有關(guān)HS和甘露醇的分析中，6項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中有2項(xiàng)支持使用HS連續(xù)輸注；有2項(xiàng)研究探討了HS對凝血功能和血小板計(jì)數(shù)的影響，分別為7.2%HS、3%HS與20%甘露醇比較，結(jié)果表明，使用HS和甘露醇在目前劑量下不會顯著影響血小板計(jì)數(shù)[22-23]。目前來看，對于HS的濃度、劑量等還有爭議，但已經(jīng)達(dá)成共識的是，當(dāng)即將發(fā)生腦疝時，對高顱內(nèi)壓的最快速反應(yīng)是使用30～60 mL 23.4%氯化鈉溶液的快速滴注，該方案已被證明可緩解腦疝所造成的癥狀，并能夠顯著降低顱內(nèi)壓[24]。如果血清鈉水平迅速升高，則可能是腦橋中央髓鞘溶解，但是這種情況在臨床上少見。Patil等[25]用等滲和等容劑量的3%HS、20%甘露醇、10%甘露醇加10%甘油進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予相似的滲透負(fù)荷時，上述三種滲透化合物在降低顱內(nèi)壓方面具有相似的效果，但3%HS似乎更有效，其次為10%甘露醇加10%甘油組合和20%甘露醇；對重復(fù)靜脈滴注10%HS與20%甘露醇治療重癥顱腦損傷患者進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，重復(fù)靜脈滴注10%HS與20%甘露醇對重癥顱腦損傷患者腦出血的療效顯著且相似[26]。目前還有證據(jù)證明，HS在降低蛛網(wǎng)膜下腔出血顱內(nèi)壓方面與甘露醇一樣有效[27]。但是，對于HS降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后顱內(nèi)高壓的最佳濃度和劑量，還需要進(jìn)一步研究明確。

6 HS的不良反應(yīng)

HS的不良反應(yīng)主要是由于酸中毒引起的高鉀血癥，需要仔細(xì)監(jiān)測和治療[28]。HS的其他潛在不良反應(yīng)包括腎衰竭、脫水、心律不齊、溶血和充血性心力衰竭伴肺水腫，上述不良反應(yīng)發(fā)生的概率小。通常血清鈉水平應(yīng)保持在160 mmol/L以下，但在難治性顱內(nèi)高壓的臨床情況下，血清鈉的濃度可保持在180 mmol/L以下，鑒于HS的潛在風(fēng)險，可常規(guī)監(jiān)測，防止并發(fā)癥的發(fā)生[29]。在應(yīng)用HS的過程中，如果鈉水平迅速升高，可能會發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征或腦橋中央髓鞘溶解，但在臨床上較為少見。

7 展望

HS作為降低顱內(nèi)壓的藥物，其優(yōu)勢顯而易見，與甘露醇相比，其不良反應(yīng)小，但需要進(jìn)一步研究來確定HS的最佳給藥濃度、劑量和模式，需要與相同劑量的甘露醇進(jìn)行比較研究。還需要更多的研究來更好地定義和證實(shí)HS的多向性效應(yīng)，如免疫調(diào)節(jié)等，及其對臨床結(jié)果的影響。越來越多的研究應(yīng)用HS治療顱內(nèi)高壓，HS在未來有可能取代甘露醇作為降低顱內(nèi)壓的藥物。HS的免疫作用可能會影響血腦屏障，改變患者的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，在使用不同劑量、濃度時，對患者的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局可能會有質(zhì)的改變。未來的研究應(yīng)包括大型、多站點(diǎn)的研究，然后根據(jù)這些研究得出HS應(yīng)用的最佳濃度和劑量[30]。還需要更多的研究來對比HS和甘露醇這兩種脫水劑，但是可以想象，HS在臨床上的應(yīng)用應(yīng)該會越來越廣泛。