朱昱彥，楊倩文，何 霞,#，韓 珂，吳競鮮，解春寶，李素萍，沈金翠，李文淵，王玥媛，易小清，邊 原,，茍夢秋，朱昶宇,，童榮生,

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610072； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072； 3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院/個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072； 4.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 610072； 5.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610072； 6.成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，成都 610017)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是新型冠狀病毒感染的病因，疫苗接種可起到有效的防控作用。但是，并不是所有人都適宜接種新型冠狀病毒疫苗，一些特定群體如患有慢性疾病或免疫紊亂的患者對新型冠狀病毒疫苗的接種持觀望態(tài)度。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一類與免疫紊亂相關(guān)的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性皮膚病，其特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作、瘙癢和局部濕疹，通常有季節(jié)性波動(dòng)[1]。在過去的幾十年中，AD的患病率有所升高，全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，成人AD患病率高達(dá)10.0%，這使AD成為15種常見的非致命性皮炎和疾病負(fù)擔(dān)重的皮膚病之一[2]。AD患者絕大多數(shù)發(fā)病于嬰幼兒期，故研究人員認(rèn)為，成人AD患病率高的主要原因是患者從幼年開始發(fā)病，一直持續(xù)到成年[3]。老年AD也逐漸得到關(guān)注，男性患病數(shù)略多于女性[4]，并且皮疹往往嚴(yán)重而泛發(fā)[5]。目前，沒有指南明確說明AD患者是否應(yīng)該接種新型冠狀病毒疫苗[6]，也缺乏新型冠狀病毒疫苗對AD患者的有效性與安全性的相關(guān)證據(jù)[7]。并且AD患者治療方案中使用的藥物，如外用糖皮質(zhì)激素(TCS)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(TCI)、免疫抑制劑、JAK激酶抑制劑等可能會(huì)抑制患者的免疫系統(tǒng)，存在使機(jī)體對新型冠狀病毒疫苗的免疫反應(yīng)減弱的可能性[8-9]。但如果為接種疫苗而立即對AD患者停止用藥，可能會(huì)導(dǎo)致急性期或重度AD患者的病情失控，接種新型冠狀病毒疫苗對于患者的健康效益反而降低，因此，并不是所有患者注射新型冠狀病毒疫苗后利大于弊。鑒于此，本文將整理新型冠狀病毒疫苗對AD患者癥狀間的交集，結(jié)合國內(nèi)外AD患者接種疫苗的相關(guān)建議，以及對AD患者接種新型冠狀病毒疫苗的回顧性調(diào)研，針對AD患者是否應(yīng)該接種新型冠狀病毒疫苗提出建議，旨在為醫(yī)務(wù)工作人員和相關(guān)研究人員提供參考。

1 AD

1.1 AD與新型冠狀病毒疫苗不良反應(yīng)的交集

我國AD治療的目標(biāo)是減輕或消除臨床表現(xiàn)，減少和預(yù)防復(fù)發(fā)，緩解或削弱并發(fā)癥，提升患者的生活質(zhì)量[10]。國內(nèi)目前的新型冠狀病毒疫苗有新型冠狀病毒滅活疫苗(vero細(xì)胞)、重組新型冠狀病毒疫苗(5型腺病毒載體)以及重組新型冠狀病毒疫苗(CHO細(xì)胞)。梳理上述3種新型冠狀病毒疫苗接種后發(fā)生在皮膚屏障、免疫反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)，見表1[11-15]。

表1 新型冠狀病毒疫苗的不良反應(yīng)

1.2 AD患者所用藥物對免疫應(yīng)答的影響

有研究結(jié)果顯示，局部治療的免疫抑制劑的作用依然局限于皮膚，沒有影響到疫苗的全身免疫反應(yīng)[16]。使用環(huán)孢素治療的患者對破傷風(fēng)疫苗的體液免疫降低，可能會(huì)減弱AD患者的免疫反應(yīng)[17-18]。度普利尤單抗能夠阻斷白細(xì)胞介素4與白細(xì)胞介素13的生物學(xué)效應(yīng)，使炎癥受到抑制[10]；但在某項(xiàng)安慰劑、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)中，中重度AD患者每周接受安慰劑或度普利尤單抗治療持續(xù)16周，在第12周接種破傷風(fēng)疫苗和四價(jià)腦膜炎球菌多糖疫苗，檢測免疫滴度并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，說明度普利尤單抗對AD患者的免疫應(yīng)答結(jié)果并無明顯影響[19]。

2 國外的疫苗接種建議

2.1 德國疫苗管理局：AD患者一般疫苗接種建議

德國疫苗管理局建議，免疫抑制劑在治療AD時(shí)必須以非常高的劑量使用，常常影響疫苗接種后的免疫效應(yīng)，建議檢查患者機(jī)體產(chǎn)生的抗體效價(jià)來檢查疫苗接種是否成功，必要的話，可能需要接種加強(qiáng)針。如果AD患者突然發(fā)作、皮膚明顯發(fā)炎，應(yīng)加強(qiáng)抗炎治療數(shù)周，待病情穩(wěn)定后才應(yīng)進(jìn)行疫苗接種[20]。

2.2 歐洲AD工作組：新型冠狀病毒疫苗接種建議

歐洲特應(yīng)性皮炎工作組(ETFAD)建議接受全身免疫抑制劑和JAK激酶抑制劑治療的患者應(yīng)在新型冠狀病毒疫苗接種期間進(jìn)行停藥處理，對于正在使用JAK激酶抑制劑和環(huán)孢素的患者，建議一般在疫苗接種當(dāng)日暫停免疫抑制劑，直至疫苗接種后7 d；對于正在使用甲氨蝶呤和硫唑嘌呤的患者，建議從疫苗接種后第2周暫停使用，或低劑量使用；對于接受系統(tǒng)治療的患者，建議兩劑新型冠狀病毒疫苗的接種間隔至少為3周，但是系統(tǒng)性藥物長時(shí)間暫停或劑量減少可能會(huì)增加病情加重或失控的風(fēng)險(xiǎn)[17]。同時(shí)，ETFAD表示，具體藥物的使用方法或劑量要嚴(yán)格遵守每個(gè)國家衛(wèi)生管理部門發(fā)布的指南，如果未來有新型冠狀病毒活疫苗的運(yùn)用，對于AD患者接種新型冠狀病毒疫苗的建議可能會(huì)有所不同[17]。

3 AD患者接種新型冠狀病毒疫苗的回顧性調(diào)研

3.1 調(diào)研對象

選取2021年4—7月四川省人民醫(yī)院藥物咨詢門診接診的AD患者，自愿簽署知情同意書、能夠正常溝通并填寫調(diào)查問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：有視聽功能障礙或精神異常等，難以溝通交流；拒絕參加調(diào)查。

3.2 調(diào)研問卷

《特應(yīng)性皮炎患者新冠疫苗接種情況及不良反應(yīng)》問卷的設(shè)計(jì)包括4個(gè)部分：(1)調(diào)查對象的社會(huì)人口學(xué)特征，包括性別、年齡；(2)特應(yīng)性皮炎評分(SCORAD)，包括皮損范圍評分、皮損嚴(yán)重程度評分及主觀癥狀評分，分為輕度(SCORAD評分為0～24分)、中度(SCORAD評分為25～50分)和重度(SCORAD評分>50分)[21]；(3)當(dāng)前選用的治療方案，分類參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組、特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心發(fā)布的《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)》[10]；(4)疫苗接種及不良反應(yīng)情況，若接種新型冠狀病毒疫苗，則記錄所接種的疫苗類型及每劑后不良反應(yīng)的情況，若未接種新型冠狀病毒疫苗，則記錄未接種疫苗的原因。

3.3 數(shù)據(jù)的采集與處理

向符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查對象現(xiàn)場發(fā)放問卷，由患者獨(dú)立完成或在家屬以及醫(yī)務(wù)人員輔助下完成填寫；電話隨訪收集數(shù)據(jù)；對在醫(yī)院藥物咨詢門診就診過的AD患者進(jìn)行電話隨訪，征得患者同意后，詢問問卷中需要收集的信息并完成填寫。問卷回收完畢后統(tǒng)一錄入數(shù)據(jù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用2019版Excel軟件錄入問卷數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本調(diào)研數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。

3.4 結(jié)果

3.4.1 問卷回收率：共發(fā)放問卷32份，其中3份問卷填寫不全被視為無效問卷，故有效回收問卷29份，有效回收率為90.6%。

3.4.2 調(diào)研對象的基本情況：參與調(diào)研的29例AD患者中，男性、女性患者所占比例分別為72.4%(21例)、27.6%(8例)；24.1%的患者(7例)年齡≥60歲；51.7%的患者(15例)SCORAD評分為25～50分，病情程度為中度，見表2。

表2 所調(diào)研的AD患者的基本情況

3.4.3 新型冠狀病毒疫苗接種情況及不良反應(yīng)：接受調(diào)研的29例AD患者中，7例未接種新型冠狀病毒疫苗，其中3例未接種原因是擔(dān)心自身病情加重，其余為醫(yī)師不建議接種；22例接種新型冠狀病毒疫苗的患者中，有14例表示接種疫苗后出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中9例表示接種后自感病情加重，5例明確表示非接種部位出現(xiàn)紅疹和瘙癢。其中20例AD患者新型冠狀病毒疫苗接種情況及不良反應(yīng)見表3。

表3 20例AD患者新型冠狀病毒疫苗接種情況及不良反應(yīng)

4 接種建議

因此，根據(jù)AD患者病情及治療方案[10]，提出以下新型冠狀病毒疫苗接種建議：

(1)對于輕度(SCORAD評分為0～24分)和中度(SCORAD評分為25～50分)AD患者，在病情控制良好的情況下，建議接種[7,9,17]。(2)對于重度(SCORAD評分>50分)AD患者，如果沒有接受全身免疫抑制劑、JAK激酶抑制劑治療，即便采用度普利尤單抗治療，在病情控制良好的情況下，也建議接種[7,22]。(3)若重度AD患者正在接受全身免疫抑制劑或JAK激酶抑制劑治療，建議咨詢專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)，在暫?；蛘叩蛣┝渴褂妹庖咭种苿┗騄AK激酶抑制劑的情況下接種新型冠狀病毒疫苗[7,17]，并且建議接種后按時(shí)進(jìn)行SARS-CoV-2中和抗體測定[23]。(4)AD患者的病情處于任何階段，接種疫苗后都存在病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能性，故建議在接種后，除觀察疫苗常見的不良反應(yīng)外，還應(yīng)注重觀察患者病情[23]。

本文提出的建議僅為醫(yī)務(wù)工作者和相關(guān)研究人員提供參考。期待未來有更深入的研究為新型冠狀病毒疫苗接種的安全性及有效性提供更加可靠的依據(jù)。