石巖碩，邱學(xué)佳，趙建群，劉 勇，吳惠珍，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的難治性免疫性疾病，以口、眼干燥為臨床基礎(chǔ)表現(xiàn)，易引發(fā)肝、腎、肺、淋巴和皮膚等多系統(tǒng)損害。SS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床認(rèn)為遺傳、免疫系統(tǒng)障礙、感染和環(huán)境因素為發(fā)病的主要誘因[1]。該病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.2%～3.0%，男女比例為1∶9，在中老年人群中發(fā)病率最高[2]。目前，臨床尚無(wú)可根治該病的藥物，通常選擇中西藥聯(lián)合應(yīng)用的治療方案來(lái)緩解全身?yè)p傷癥狀，改善患者生活質(zhì)量。免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及生物制劑為治療方案中使用較多的西藥。羥氯喹是臨床比較認(rèn)可的用于治療SS的免疫抑制劑類藥物，該藥治療效果好，不良反應(yīng)少，在國(guó)內(nèi)外已有較多臨床研究和Meta分析等文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹存在個(gè)體化療效差異，可能導(dǎo)致臨床效果不佳和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果指標(biāo)不理想[5-6]。白芍總苷為白芍提取物中的有效成分，對(duì)于多種細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和核因子κB)都具有調(diào)控作用，被廣泛用于自身免疫性疾病的治療[7]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS可明顯提高療效，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)室結(jié)果指標(biāo)。但單項(xiàng)研究樣本量小，樣本質(zhì)量有限，所得結(jié)論的參考價(jià)值不高。本研究通過查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，選用Meta分析的方法，將白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹對(duì)比單純使用羥氯喹治療SS的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療該病提供循證學(xué)數(shù)據(jù)支持及合理用藥方案參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：已發(fā)表的白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限語(yǔ)種。(2)研究對(duì)象：符合《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，對(duì)年齡、區(qū)域、人種和性別屬性無(wú)特殊要求。(3)干預(yù)措施：研究組患者給予羥氯喹，加服白芍總苷膠囊；對(duì)照組患者僅給予羥氯喹。兩組患者的療程均為8～12周。(4)結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效指標(biāo)，采用癥狀積分下降指數(shù)四級(jí)評(píng)分法評(píng)估臨床治療效果，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%，分為痊愈(療效指數(shù)≥90%)、顯效(療效指數(shù)為60%～<90%)、有效(療效指數(shù)為20%～<60%)和無(wú)效(療效指數(shù)<20%)，總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)-復(fù)發(fā)病例數(shù))/總病例數(shù)/100%；②安全性指標(biāo)，不良反應(yīng)(視物模糊、胃腸道不適、頭暈頭痛)發(fā)生率。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、唾液腺流率、唾液流量、Schirmer試驗(yàn)結(jié)果(淚流率)和免疫球蛋白G(IgG)水平等。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；非實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)、會(huì)議論文；樣本量<15例；統(tǒng)計(jì)方法不適合；資料不完整或不可查的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、MedLine、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年12月。英文檢索詞包括“Sj?gren’s syndrome”“SS”“Total glucosides of paeony”“Baishao Zonggan”“TGP”“hydroxychloroquine”“HCQ”“random”“blind”和“meta”等；中文檢索詞包括“干燥綜合征”“白芍總苷”“帕夫林”“羥氯喹”“隨機(jī)”“對(duì)照”和“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究所納入文獻(xiàn)由2名經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)后的研究者獨(dú)立篩選。資料提取的信息包括題目、作者、對(duì)象、方法、措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、是否采用分配隱藏等。由2名研究者根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[9]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚，2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量，有不同意見時(shí)加入第三人共同判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，納入的計(jì)數(shù)資料包括樣本量、總有效病例數(shù)、發(fā)生不良反應(yīng)病例數(shù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示；納入的計(jì)量資料包括ESR、唾液腺流率、唾液流量、Schirmer試驗(yàn)結(jié)果(淚流率)和IgG水平，指標(biāo)為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(MD)表示。效應(yīng)量由數(shù)據(jù)95%CI表示。所納入研究之間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。若文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2≤50%，P≥0.01)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2>50%，P<0.01)，分析是否存在方法學(xué)異質(zhì)性，如果無(wú)方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分別采用森林圖和倒漏斗圖標(biāo)識(shí)各數(shù)據(jù)的分析結(jié)果和發(fā)表偏移結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

經(jīng)過去重和剔除不合格文獻(xiàn)，最終納入符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)共10篇[10-19]，均為中文文獻(xiàn)，涉及患者731例。對(duì)照組患者服用羥氯喹1次100～200 mg，1日2次；研究組患者服用羥氯喹1次100～200 mg，1日2次，并加服白芍總苷膠囊1次600～900 mg，1日3次。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

本研究所納入的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，2項(xiàng)[12,14]使用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[11]使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法，1項(xiàng)[19]根據(jù)患者意愿進(jìn)行分組，其余6項(xiàng)[10,13,15-18]未告知詳細(xì)分組方式；10項(xiàng)研究均未提及分配隱藏；所有研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整，無(wú)失訪和減員；不清楚有無(wú)其他偏倚來(lái)源。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

A.納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；B.各偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：10項(xiàng)研究[10-19]報(bào)告了總有效率，各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=1.23～1.44，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：5項(xiàng)研究[10-12,16-17]明確報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，采用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.44，95%CI=0.73～2.84，P=0.29)，見圖4。

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 ESR：6項(xiàng)研究[10,12-13,15-17]報(bào)告了ESR，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的ESR水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.00，95%CI=-12.07～-3.93，P=0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者ESR比較的Meta分析森林圖

2.3.4 唾液腺流率：2項(xiàng)研究[11,14]報(bào)告了唾液腺流率，使用MD分析法，各研究之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的唾液腺流率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.03，95%CI=0.02～0.04，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者唾液腺流率比較的Meta分析森林圖

2.3.5 唾液流量：4項(xiàng)研究[10,15-17]報(bào)告了唾液流量，因各研究間測(cè)量唾液流量的方法不一致，部分采用非刺激性唾液流量測(cè)定法，部分采用刺激性唾液流量測(cè)定法，故使用SMD分析法。各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.05，I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的唾液流量高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.09，95%CI=-1.52～-0.65，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者唾液流量比較的Meta分析森林圖

2.3.6 Schirmer試驗(yàn)結(jié)果：4項(xiàng)研究[10,15-17]報(bào)告了Schirmer試驗(yàn)結(jié)果，使用MD分析法，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.004，I2=77%)，采用隨機(jī)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的Schirmer試驗(yàn)結(jié)果高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.69，95%CI=1.19～4.19，P=0.000 4)，見圖8。

圖8 兩組患者Schirmer試驗(yàn)結(jié)果比較的Meta分析森林圖

2.3.7 IgG：7項(xiàng)研究[10,12-17]報(bào)告了IgG水平，使用MD分析法，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.002，I2=71%)，采用隨機(jī)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的IgG水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.25，95%CI=-4.06～-2.44，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者IgG水平比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

比較白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹與羥氯喹單藥治療SS總有效率的漏斗圖，納入的10項(xiàng)研究散落于漏斗圖中線兩側(cè)，存在一定不對(duì)稱性，提示本次Meta分析納入10項(xiàng)研究獲得的結(jié)果存在發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 總有效率的漏斗圖

3 討論

SS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治愈率較低，臨床常用羥氯喹等免疫抑制劑來(lái)延緩病情進(jìn)展。但長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，臨床效果逐漸降低，并對(duì)患者的肝腎功能造成較大損害。因此，尋找既能提高SS治療效果又能緩解免疫抑制劑的肝腎負(fù)擔(dān)的治療方案成為目前臨床較為關(guān)注的焦點(diǎn)。白芍總苷提取自中藥白芍，含有多種調(diào)節(jié)免疫功能的成分，如芍藥苷、羥基芍藥苷和芍藥花苷等。同時(shí)，白芍總苷可通過降低患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平來(lái)保護(hù)肝臟[20]。筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，有醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS，但因?yàn)閿?shù)據(jù)分散，樣本量小，無(wú)法形成有效的循證支撐。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹對(duì)比單純使用羥氯喹治療SS的療效，結(jié)果表明，采用白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療的研究組患者，其總有效率和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平均優(yōu)于單純使用羥氯喹的對(duì)照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(所納入文獻(xiàn)未提供肝功能指標(biāo)對(duì)比)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)有以下方法學(xué)局限性：納入患者年齡水平存異；干預(yù)措施時(shí)間未統(tǒng)一；藥物日劑量存異；納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低且均為中文文獻(xiàn)。

綜上所述，對(duì)比單純使用羥氯喹，白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS的臨床療效較好，且安全性相當(dāng)。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量的限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，后期需關(guān)注兩藥合用對(duì)比單藥治療過程中肝功能指數(shù)變化并及時(shí)更新數(shù)據(jù)。