楊榮麗　穆欣

[摘要]本文總結(jié)了難治性玫瑰痤瘡的臨床表現(xiàn)及治療難點，分析了肉毒毒素對人體的相關(guān)作用機制，并將肉毒毒素與難治性玫瑰痤瘡的治療機制相結(jié)合，總結(jié)兩者之間的聯(lián)系，綜述了肉毒毒素治療難治性玫瑰痤瘡的相關(guān)研究進展，就近年來肉毒毒素治療玫瑰痤瘡的方法、療效及安全性進行評估，希望對提高難治性玫瑰痤瘡的療效提供參考和幫助。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;肉毒毒素;紅斑;潮紅;治療進展

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）01-0184-03

Research Progress of Botulinum Toxin in the Treatment of Intractable Rosacea

YANG Rongli，MU Xin

（Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xi’an 710061，Shaanxi，China）

Abstract： This article summarizes the clinical manifestations and treatment difficulties of refractory rosacea， analyzes the related mechanism of botulinum toxin on the human body， and combines the treatment mechanism of botulinum toxin with refractory rosacea， and summarizes the difference between the two This article summarizes the research progress of botulinum toxin in the treatment of refractory rosacea， summarizes the treatment methods of botulinum toxin in the treatment of rosacea and the evaluation of its efficacy and safety in recent years， hoping to improve the efficacy of refractory rosacea Provide reference and help.

Key words： rosacea; botulinum toxin; erythema; flushing; treatment progress

玫瑰痤瘡是常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其病因不明，發(fā)病機制復(fù)雜。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，玫瑰痤瘡可分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型。其中紅斑毛細血管擴張型最為常見[1-3]，而且這類患者的生活和工作也常因疾病纏綿難愈而受到很大影響，甚至少數(shù)患者還可能伴有煩躁、焦慮、憂郁及失眠等神經(jīng)精神癥狀[4]，為此急需尋找安全、有效的治療方法來解除患者的痛苦。

1? 難治性玫瑰痤瘡的臨床表現(xiàn)及治療難點

玫瑰痤瘡理想的治療手段有限，且多數(shù)患者會在數(shù)年或數(shù)十年內(nèi)反復(fù)發(fā)作，需反復(fù)間斷治療。紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡（Erythema telangiectasia rosacea，ETR），由于面頰部角質(zhì)層相對較薄，皮脂腺分布相對較少，真皮層血管分布豐富，所以面中部更容易出現(xiàn)如干燥、灼熱、刺痛或瘙癢等皮膚敏感癥狀，以及血管的高反應(yīng)性即陣發(fā)性潮紅、紅斑等。這類患者同時存在皮膚屏障功能受損和皮膚敏感，不能耐受脈沖染料激光及強脈沖光的治療[5-6]，且由于陣發(fā)性潮紅癥狀容易反復(fù)發(fā)生，且此類患者對藥物治療易產(chǎn)生抵抗，屬于難治性玫瑰痤瘡的范疇。

2? 肉毒毒素概述及作用機制

A型肉毒毒素（BTX-A）由肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，在疾病治療和美容方面得到廣泛的應(yīng)用。其公認的作用機制是通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、去甲腎上腺素、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸）釋放到突觸前膜的神經(jīng)肌肉連接處，達到松弛肌肉、抑制腺體分泌及止痛的作用。由于乙酰膽堿是自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)之一，因此，BTX-A可以同時影響到交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能。最近的證據(jù)表明，BTX-A可影響不同的細胞，包括神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞，后者主要有表皮角質(zhì)形成細胞、間質(zhì)細胞、干細胞來源皮下脂肪、中性粒細胞和巨噬細胞、皮膚成纖維細胞、肥大細胞、皮脂腺細胞、血管內(nèi)皮細胞[7-10]。此外，隨著臨床實踐及科學(xué)實驗的不斷探索，發(fā)現(xiàn)BTX-A具有減少皮脂分泌、抑制成纖維細胞增殖、抗炎、止痛、止癢及促進膠原合成等多種生物學(xué)效應(yīng)[11]，且具有良好的治療有效性和安全性，因此，BTX-A不斷被推陳出新地運用到疾病和皮膚美容的治療。

3? 肉毒毒素治療玫瑰痤瘡的相關(guān)機制

玫瑰痤瘡的面部潮紅、毛細血管擴張和伴隨的刺痛和燒灼感，是神經(jīng)功能活躍的跡象。Drummond[12]認為痛覺神經(jīng)纖維的激活增加了皮膚敏感，軸突反射增加玫瑰痤瘡患者的面部潮紅。研究也表明，ETR患者的皮膚潮紅、刺痛與一些神經(jīng)血管成分息息相關(guān)—神經(jīng)遞質(zhì)[如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）]和瞬時受體電位通道辣椒素家族成員1-4（TRPV1-4）受體在向患者面部傳遞這些不適的感覺[13-15]。此外，血管功能失調(diào)在玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[16]。在玫瑰痤瘡中，發(fā)現(xiàn)各種參與血管擴張的通路被顯著上調(diào)，包括神經(jīng)肽、色氨酸代謝物、脂質(zhì)或自由基氧化物的上調(diào)[17-18]，這一變化導(dǎo)致毛細血管前小動脈的激活最終引起血管擴張（潮紅和紅斑）。研究證明，增加皮膚血流量的機制是通過交感膽堿能神經(jīng)和釋放乙酰膽堿一個或多個信號遞質(zhì)來共同發(fā)揮作用的。其中，血管活性腸肽（VIP）和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）作為舒張血管的活性遞質(zhì)存在于皮膚中，可與乙酰膽堿共定位[19]。形態(tài)學(xué)和分子學(xué)研究也證實了神經(jīng)血管網(wǎng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)在玫瑰痤瘡發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

針對這些發(fā)病機制，BTX-A發(fā)揮了相應(yīng)的治療作用，從根本上緩解了這類患者的癥狀，主要作用如下：①減少相關(guān)的神經(jīng)血管成分;②穩(wěn)定過度活躍的血管[16];③降低人皮膚軸突反射和神經(jīng)源性血管舒張作用，并抑制其釋放[20];④胞外結(jié)合膽堿能神經(jīng)末梢糖蛋白結(jié)構(gòu)和胞內(nèi)阻斷乙酰膽堿分泌;⑤對神經(jīng)血管網(wǎng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)起作用[21];⑥阻斷體外肥大細胞脫顆粒，減少IL-37引起的皮膚炎癥，降低玫瑰痤瘡相關(guān)生物標(biāo)記物（糜蛋白酶、MMP-9）的表達[22];⑦BTX-A可以抑制炎癥介質(zhì)的釋放，如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）[23]，減少和控制局部皮膚炎癥促進紅斑消退。

4? 肉毒毒素治療玫瑰痤瘡的方法

以現(xiàn)在的研究結(jié)果來看，臨床上切實有效的治療方法是對ETR患者進行局部BTX-A注射。一項臨床試驗涉及25例ETR患者，臨床表現(xiàn)的評估遵循標(biāo)準(zhǔn)化的分級系統(tǒng)（0=無，1=輕度紅斑，2=中度紅斑，3=重度紅斑）。患者鼻尖、鼻梁和鼻翼接受15～45 U的BTX-A注射，在治療后1、2和3個月紅斑等級與基線相比有顯著改善[24]，但缺乏長期跟蹤研究。一項前瞻性研究，24例面部潮紅患者的開放性隨機對照試驗顯示，注射BTX-A，1 U/cm2，一次治療總劑量為30 U，治療后2～3周內(nèi)癥狀有所改善，2個月后隨訪滿意度高[25]。據(jù)報道，用7 ml鹽水稀釋100 U的BTX-A以微滴（0.05 ml）形式注射，也是有效的[26]。Min通過皮膚水分流失（TWEL）、皮膚紅斑指數(shù)、皮膚彈性、皮脂分泌等生物物理測量評估了24例玫瑰痤瘡患者皮內(nèi)注射BTX-A的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)BTX-A是一種安全有效的治療面部紅斑和恢復(fù)玫瑰痤瘡患者皮膚的方法[27-28]，且研究中很少報道副作用。

最新有關(guān)于BTX-A聯(lián)合強脈沖光治療玫瑰痤瘡難治性紅斑和潮紅的病例報道，2例患者通過2次BTX-A微滴注射聯(lián)合4次強脈沖光治療，治療后未出現(xiàn)不良反應(yīng)，分別在治療后半年及1年隨訪患者的紅斑和潮紅情況無明顯復(fù)發(fā)現(xiàn)象，均取得了較好的療效[29]。另外還有20例紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡?fù)ㄟ^3次脈沖燃料激光聯(lián)合BTX-A皮內(nèi)注射治療，患者的紅斑、毛細血管擴張、潮紅、瘙癢和燒灼感癥狀均有改善，在治療結(jié)束后第3個月和9個月進行隨訪，患者紅斑情況得到持續(xù)改善，少數(shù)患者出現(xiàn)潮紅癥狀的復(fù)發(fā)，但相比治療前嚴(yán)重程度較低[30]。

另有研究通過美塑療法聯(lián)合肉毒毒素來治療頑固性毛細血管擴張和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，效果顯著，需4～5個月后重復(fù)治療[31]，但該方法的應(yīng)用受到成本高、療效時間較短的限制。一項回顧性研究[32]通過促滲技術(shù)對16例ETR患者外涂BTX-A治療，共治療2次，間隔1個月?；颊咴谧詈笠淮沃委熀?個月、3個月、6個月進行主觀和客觀評估，紅斑評分在治療后1個月效果明顯，3個月和6個月時紅斑逐漸輕微復(fù)發(fā)，但均好于治療前基線，患者自評滿意度高，未見明顯不良反應(yīng)。一項雙盲、安慰劑對照的試驗性研究[9]，評估了BTX-A注射治療玫瑰痤瘡的療效和安全性，9例紅斑毛細血管擴張或丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者參與研究，通過臨床評分和受試者滿意度在基線以及治療后1、4、12、16周進行評估，發(fā)現(xiàn)BTX-A是一種安全有效的藥物，可減輕玫瑰痤瘡癥狀的嚴(yán)重程度并提高患者滿意度。

綜上，BTX-A治療難治性玫瑰痤瘡是安全、有效的，但還需要大樣本、隨機、對照的研究，以確定BTX-A治療玫瑰痤瘡的最佳劑量、注射方法和治療間隔時間，將更規(guī)范、合理的BTX-A治療方案運用于與難治性玫瑰痤瘡的治療，解除玫瑰痤瘡患者的痛苦，并進一步闡明BTX-A改善玫瑰痤瘡面部紅斑和潮紅的作用機制。

[參考文獻]

[1]中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會皮膚美容亞專業(yè)委員會.中國玫瑰痤瘡診療專家共識（2016）[J].中華皮膚科雜志，2017，50（3）：156-161.

[2]汪犇，趙志祥，簡丹，等.中國玫瑰痤瘡臨床特征分析和診斷標(biāo)準(zhǔn)再探討[J].中華皮膚科雜志，2020，53（9）：675-679.

[3]Schaller M，Almeida LMC，Bewley A，et al.Recommendations for rosacea diagnosis， classification and management： update from the global ROSacea COnsensus 2019 panel.Br J Dermatol[J].Br J Dermatol，2020，182（5）：1269-1276.

[4]施琦，趙志祥，謝紅付，等.玫瑰痤瘡患者陣發(fā)性潮紅的臨床特征分析及對生活質(zhì)量的影響[J].中華皮膚科雜志，2020，53（5）：340-344.

[5]Hofmann M A，Lehmann P.Physical modalities for the treatment of rosacea[J].J Dtsch Dermatol Ges，2016，14（6）：38-43.

[6]Zhang Y，Jiang S，Lu Y，et al.A decade retrospective study of light/laser devices in treating nasal rosacea[J].J Dermatolog Treat，2020，31（1）：84-90.

[7]Endly D C，Miller R A.Oily skin： a review of treatment options[J].J Clin Aesthet Dermatol，2017，10（8）：49-55.

[8]Mirkovic S E，Rystedt A，Balling M，et al.Hyperhidrosis substantially reduces quality of life in children：a retrospective study describing symptoms， consequences and treatment with botulinum toxin[J].Acta Derm Venereol，2018，98（1）：103-107.

[9]Campanati A，Martina E，Giuliodori K，et al.Botulinum toxin off-label use in dermatology：a review[J].Skin Appendage Disord，2017，3（1）：39-56.

[10]Kim Y S，Hong E S，Kim H S.Botulinum toxin in the field of derma?tology：novel indications[J].Toxins（Basel），2017，9（12）：403.

[11]吳艷，仲少敏.注射美容在皮膚科的應(yīng)用進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2017，26（8）：1-3.

[12]Drummond P D，Su D.Endothelial and axon reflex vasodilatation to acetylcholine in rosacea-affected skin[J].Arch Dermatol Res，2012，304（2）：133-137.

[13]Bossowska A，Lepiarczyk E，Mazur U，et al.Botulinum toxin type a induces changes in the chemical coding of substance p-immunoreactive dorsal root ganglia sensory neurons supplying the porcine urinary bladder[J].Toxins （Basel），2015，7（11）：4797-4816.

[14]Ravina K，Strickland B A，Rennert R C，et al.Role of botulinum neurotoxin-a in cerebral revascularization graft vasospasm prevention：current state of knowledge[J].Neurosurg Focus，2019，46（2）：E13.

[15]Moreno-Mayordomo R，Ruiz M，Pascual J，et al.CALCA and TRPV1 genes polymorphisms are related to a good outcome in female chronic migraine patients treated with Onabotulinumtoxin A[J].J Headache Pain，2019，20（1）：39.

[16]Dayan S H，Ashourian N，Cho K.A pilot，double-blind，placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of incobotulinumtoxina injections in the treatment of rosacea[J].J Drugs Dermatol，2017，16（6）：549-554.

[17]Buddenkotte J，Steinhoff M.Recent advances in understanding and managing rosacea[J].F1000Res，2018，7：F1000 Faculty Rev-1885.

[18]Holmes A D，Spoendlin J，Chien A L，et al.Evidence-based update on rosacea comorbidities and their common physiologic pathways[J].J Am Acad Dermatol，2018，78（1）：156-166.

[19]Kellogg D L Jr，Zhao J L，Wu Y，et al.Nitric oxide and receptors for VIP and PACAP in cutaneous active vasodilation during heat stress in humans[J].J Appl Physiol，2012，113（10）：1512-1518.

[20]Tanyeli O，Duman I，Dereli Y，et al.Relaxation matters：comparison of in-vitro vasodilatory role of botulinum toxin-A and papaverine in human radial artery grafts[J].J Cardiothorac Surg，2019，14（1）：15.

[21]Schwab V D，Sulk M，Seeliger S，et al.Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2011，15（1）：53-62.

[22]Choi J E，Werbel T，Wang Z，et al.Botulinum toxin blocks mast cells and prevents rosacea like inflammation[J].J Dermatol Sci，2019，93（1）：58-64.

[23]Schlessinger J，Gilbert E，Cohen J L，et al.New uses of abobotulinum toxin A in aesthetics[J].Aesthet Surg J，2017，37（1）：S45-S58.

[24]Bloom BS，Payongayong L，Mourin A，et al.Impact of intradermal abobotulinum toxin A on facial erythema of rosacea[J].Dermatol Surg，2015，41（1）：S9-S16.

[25]Eshghi G，Khezrian L，Alirezaei P.Botulinum toxin A in treatment of facial flushing[J].Acta Med Iran，2016，54（7）：454-457.

[26]Weinkle A P，Doktor V，Emer J.Update on the management of rosacea[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2015，8：159-177.

[27]Kim M J，Kim J H，Cheon H I，et al.Assessment of skin physiology change and safety after intradermal injections with botulinumtoxin：a randomized，double-blind，placebo-controlled，split-face pilot study in rosacea patients with facial erythema[J].Dermatol Surg，2019，45（9）：1155-1162.

[28]Park K Y，Hyun M Y，Jeong S Y，et al.Botulinum toxin for the treatment of refractory erythema and flushing of rosacea[J].Dermatology，

2015，230（4）：299-301.

[29]李沛徽，麥躍，倪勝德，等.肉毒毒素聯(lián)合強脈沖光治療玫瑰痤瘡難治性紅斑和潮紅[J].中國醫(yī)療美容，2020，10（3）：64-67.

[30]Al-Niaimi F，Glagoleva E，Araviiskaia.Pulsed dye laser followed by intradermal botulinum toxin type-A in the treatment of rosacea-associated erythema and flushing[J].Dermatol Ther，2020，33（6）：e13976.

[31]Bharti J，Sonthalia S，Jakhar D.Mesotherapy with botulinum toxin for the treatment of refractory vascular and papulopustular rosacea[J].J Am Acad Dermatol，2018，19（18）：30808-30809.

[32]Friedman O，Koren A，Niv R，et al.The toxic edge-A novel treatment for refractory erythema and flushing of rosacea[J].Lasers Surg Med，2019，51（4）：325-331.

[收稿日期]2020-03-11

本文引用格式：楊榮麗，穆欣.肉毒毒素治療難治性玫瑰痤瘡研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（1）：184-186.