胡大山 劉歡 宣佶

隨著核苷類似物應(yīng)用于慢性乙型肝炎(CHB)及肝硬化(CIR)患者的抗病毒治療，患者的乙型肝炎遷延發(fā)展得到了有效的控制，肝硬化晚期及肝衰竭的發(fā)生率大大降低。但臨床中由于各種原因，有部分患者出現(xiàn)停用核苷(酸)類似物的情況，其中有少數(shù)患者出現(xiàn)了乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)，本文通過(guò)對(duì)服用核苷(酸)類似物停藥后乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床特點(diǎn)分析，探討乙型肝炎發(fā)展不同階段的預(yù)后差別。

資料與方法

一、病例資料

收集東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2005年5月至2020年10月期間，停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者40例。停藥原因：自覺(jué)無(wú)身體不適，自行停藥者23例；覺(jué)藥物費(fèi)用較高，長(zhǎng)期服用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，停藥者10例；按療程服用停藥后發(fā)病者4例；隨訪中與醫(yī)生失聯(lián)自行停藥者3例。按療程服用的停藥指征分別參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執(zhí)行[1-2]。

慢性乙型肝炎、肝硬化的診斷參照2015版《慢性乙型肝炎防治指南》。發(fā)生乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的患者符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[3]，ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒感染；②合并藥物、中毒等其他原因?qū)е碌母嗡ソ?；③伴有腎臟基礎(chǔ)疾病引起的腎功能不全；④存在其他臟器嚴(yán)重疾病、晚期肝癌及其他晚期惡性腫瘤等情況；⑤妊娠。

二、研究對(duì)象

按起病住院時(shí)基礎(chǔ)肝病分為慢性乙型肝炎組(chronic hepatitis B, CHB)和肝硬化組(liver cirrhosis, LC)。參考2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，患者影像學(xué)檢查未提示有肝硬化，但病史大于6個(gè)月，收入慢性肝炎組；影像學(xué)檢查提示有明確肝硬化形態(tài)學(xué)改變，或既往明確存在肝硬化及或并發(fā)癥者，歸入肝硬化組。

三、觀察指標(biāo)

收集發(fā)生慢加急性肝衰竭的患者資料，包括兩組患者的年齡、性別、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、血小板、白細(xì)胞、甲胎蛋白(AFP)。全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑測(cè)定肝功能，血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，血常規(guī)采用綜合檢測(cè)法(日本希森美康)，AFP采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(美國(guó)雅培ARCHITECT i200SR及其配套試劑)。

四、療效判斷

有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)至正常，具體為總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、血小板、白細(xì)胞、甲胎蛋白(AFP)回歸正常值范圍或明顯好轉(zhuǎn)，未愈：癥狀無(wú)明顯改善，進(jìn)一步加重，治療后肝功等各項(xiàng)生化指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)，病情惡化甚至死亡。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、引起ACLF的停藥種類與臨床分組間的關(guān)系

引起ACLF的停藥種類中，停用恩替卡韋的比例最高(52.5%)，其次為阿德福韋酯(25%)，拉米夫定(22.5%)。乙型肝炎組患者停藥后引起ACLF的患者中，停用恩替卡韋的比例最高(65.2%)，其次為拉米夫定(21.7%)，阿德福韋酯(13%)。乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF的患者中，停用阿德福韋酯(41.2%)的比例最高，其次為恩替卡韋(35.2%)，拉米夫定(23.5%)。

二、乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF臨床指標(biāo)比較

本研究40例停藥患者中，乙型肝炎組23例，乙型肝炎肝硬化組17例，乙型肝炎組患者的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者(t=0.381，0.402，P<0.05)，乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組(t=0.034，0.300，0.417，0.476，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組臨床資料比較

三、治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

本研究40例停藥患者中，治療有效組29例，未愈組11例，治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者(t=0.312，0.371，0.256，P<0.05)，治療有效組的TBA、TBIL、DBIL、PT水平顯著低于未愈組(t=0.028，0.507，0.429，0.49，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

四、治療與轉(zhuǎn)歸

引起ACLF的40例患者在治療后有17例發(fā)生了不良事件，乙型肝炎組3例發(fā)生了失代償肝硬化，1例 發(fā)生了肝癌，1例死亡；乙型肝炎肝硬化組中，7例發(fā)生了失代償肝硬化，4例 發(fā)生了肝癌，1例死亡。治療有效組患者后期隨訪中2例發(fā)生了失代償肝硬化，1例 發(fā)生了肝癌；未愈組中，8例發(fā)生了失代償肝硬化，4例 發(fā)生了肝癌，2例死亡。乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組，治療有效組和未愈組在病情轉(zhuǎn)歸上比較，發(fā)生失代償肝硬化的病例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 40例患者不良事件發(fā)生率

討 論

隨著核苷類似物應(yīng)用于乙型肝炎患者病情發(fā)展各階段的抗病毒治療，不管從根除病毒還是延緩病情進(jìn)展上觀察，ACLF的發(fā)生率已明顯降低。但有部分患者因不同原因停用核苷類似物后發(fā)生了ACLF，停藥后引起ACLF的患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)報(bào)道較少。

停藥引起的ACLF中，乙型肝炎肝硬化組停用阿德福韋酯發(fā)生ACLF的比例最高，這與恩替卡韋2010年左右上市價(jià)格高應(yīng)用的患者少有關(guān)，隨著恩替卡韋的廣泛應(yīng)用，乙型肝炎組停用恩替卡韋后發(fā)生ACLF的比例最高，但這不代表服用恩替卡韋停藥后發(fā)生ACLF的比例高于服用阿德福韋酯的病例，因?yàn)槟壳胺枚魈婵f的病例基數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)服用阿德福韋酯的患者，阿德福韋酯半衰期短，約9 h，常規(guī)一天一次服用，抑制野生型效力不如其他核苷類似物[4]，有報(bào)道服用阿德福韋酯停藥后如病情復(fù)發(fā)，發(fā)生越早肝損害越重，與此藥在體內(nèi)代謝較快、抑制病毒弱有關(guān)[5]。恩替卡韋屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷(酸)類似物，亦具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，通過(guò)將磷酸轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，半衰期為15 h，達(dá)到有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制效果[6]，停藥后臨床癥狀輕于阿德福韋酯，仍是乙型肝炎患者病情發(fā)展各階段的抗病毒治療的首選[7-8]。

本研究表明，乙型肝炎組的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者，乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者，治療有效組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于未愈組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析得出：①停藥發(fā)生ACLF后，乙型肝炎組的治療有效率明顯高于乙型肝炎肝硬化組；②發(fā)生ACLF的患者黃疸高或治療過(guò)程中仍在上升，總膽紅素每日上升超過(guò)17.1 μmol/L的，治療效果差，說(shuō)明黃疸越高治療效果越差，退黃往往是治療效果的關(guān)鍵[9]；③血清膽堿酯酶來(lái)自肝臟組織中的擬膽堿酯酶(PCHE)，肝臟受損害后，此酶合成下降幅度與肝臟損傷程度一致[10]。④排除腫瘤后，即使發(fā)生ACLF，AFP高的患者提示肝細(xì)胞的修復(fù)再生能力強(qiáng)[11-13]，往往提示治療有效率高[14]。

乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組，治療有效組和未愈組在病情轉(zhuǎn)歸中，發(fā)生失代償肝硬化的病例比較上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析得出：停用抗病毒藥發(fā)生ACLF的患者中，乙型肝炎肝硬化的患者肝臟儲(chǔ)備功能差，肝細(xì)胞再生能力受損嚴(yán)重[15]，治療效果差，更易發(fā)生失代償肝硬化，擅自停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者，發(fā)生ACLF后，病情進(jìn)展惡化的概率大大增加。因此，停藥參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執(zhí)行相對(duì)安全，注意密切隨訪。