莫 珊 姜美琳 董文迪 蔡靖宜 潘靖波 鄔素珍

(1.佛山復(fù)星禪誠(chéng)醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)佛山臨床醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生，廣東 佛山 528000；3.佛山復(fù)星禪誠(chéng)醫(yī)院中醫(yī)婦科，廣東 佛山 528000)

反復(fù)呼吸道感染是臨床兒科常見(jiàn)病，有研究表明，我國(guó)兒科門(mén)診約30%為反復(fù)呼吸道感染[1]。此病若得不到良好控制，反復(fù)發(fā)作可引發(fā)哮喘、心肌炎等，嚴(yán)重威脅兒童身心健康及其生長(zhǎng)發(fā)育[2]。因此，如何有效治療此病患兒以減少疾病發(fā)作、促進(jìn)患兒預(yù)后改善，已成為臨床研究的重點(diǎn)。目前，西醫(yī)常規(guī)治療小兒反復(fù)呼吸道感染以抗感染、增強(qiáng)機(jī)體免疫力為主，可促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，提高患兒生活質(zhì)量，但多數(shù)治療并不十分徹底，仍易復(fù)發(fā)。近年來(lái)，隨著中醫(yī)研究的不斷深入，中醫(yī)療法已在臨床中得到廣泛應(yīng)用，并獲得良好療效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒反復(fù)呼吸道感染與肺脾失調(diào)密切相關(guān)，其中肺脾氣虛證在臨床中較為常見(jiàn)，治宜補(bǔ)肺健脾[3]。天灸是中醫(yī)特色外治療法之一，是指借助特定藥物對(duì)特定穴位的刺激而激發(fā)經(jīng)絡(luò)，通調(diào)氣血以達(dá)到防治疾病目的。有研究報(bào)道，對(duì)小兒反復(fù)呼吸道感染采用天灸療法結(jié)合中藥治療，可減少呼吸道感染發(fā)作次數(shù)[4]。小兒健脾補(bǔ)肺膏由太子參、淮山藥、白術(shù)等中藥煎制加工而成，具有健脾補(bǔ)肺、益氣固表功效。相關(guān)研究表明，采用健脾補(bǔ)肺的方法治療小兒肺脾兩虛型慢性咳嗽，可促進(jìn)病癥減輕[5]；亦有研究指出，采用自擬健脾補(bǔ)肺湯聯(lián)合推拿治療反復(fù)呼吸道感染患兒，防治效果明顯[6]。2019年5月至2021年5月，我們應(yīng)用脾氨肽口服凍干粉、天灸聯(lián)合小兒健脾補(bǔ)肺膏治療小兒反復(fù)呼吸道感染肺脾氣虛證46例，并與脾氨肽口服凍干粉治療45例、天灸治療45例、小兒健脾補(bǔ)肺膏治療45例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《小兒內(nèi)科學(xué)》[7]中小兒反復(fù)呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證為肺脾氣虛證[8]，主癥：反復(fù)咳喘，遷延難愈，愈后又作，自汗，食欲不振；次癥：面黃少華，氣短，少氣懶言，動(dòng)則汗出，便溏，食后腹脹，形體消瘦，四肢倦怠；舌脈：舌淡紅或胖嫩，苔薄白，脈細(xì)無(wú)力或緩無(wú)力，指紋淡。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡<14歲；處于非急性感染期；病程≥1年；家屬均知情同意，依從性良好，愿意配合研究工作；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(審批號(hào)：IRB-ATT-001-27)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病；先天性心臟病、呼吸道畸形或纖毛不動(dòng)綜合征；心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙者；造血系統(tǒng)疾病者；近1年內(nèi)使用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑者；皮膚感染、缺損或有皮膚過(guò)敏史；藥物敏感者；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或惡性腫瘤者。

1.2 一般資料 全部181例均為佛山復(fù)星禪誠(chéng)醫(yī)院中醫(yī)科住院患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為4組。對(duì)照組45例，男22例，女23例；年齡2～13歲，平均(6.57±1.24)歲；病程1～5年，平均(2.46±0.37)年；反復(fù)上呼吸道感染30例，反復(fù)下呼吸道感染15例；每年感染次數(shù)5～12次，平均(8.65±1.34)次。天灸組45例，男20例，女25例；年齡2～12歲，平均(6.13±1.16)歲；病程1～4年，平均(2.32±0.42)年；反復(fù)上呼吸道感染28例，反復(fù)下呼吸道感染17例；每年感染次數(shù)5～14次，平均(8.79±1.46)次。小兒健脾補(bǔ)肺膏組45例，男21例，女24例；年齡3～11歲，平均(6.38±1.21)歲；病程1～5年，平均(2.42±0.47)年；反復(fù)上呼吸道感染26例，反復(fù)下呼吸道感染19例；每年感染次數(shù)6～13次，平均(8.92±1.53)次。聯(lián)合組46例，男22例，女24例；年齡2～12歲，平均(6.49±1.23)歲；病程1～4年，平均(2.38±0.45)年；反復(fù)上呼吸道感染29例，反復(fù)下呼吸道感染17例；每年感染次數(shù)5～13次，平均(8.86±1.42)次。4組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予脾氨肽口服凍干粉(大連百利天華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055105)2 mg，每日1次口服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.3.2 天灸組 予天灸治療。敷貼藥膏藥物組成：艾葉、芥子、附子、干姜、姜半夏、肉桂、吳茱萸(雙側(cè))。制備方法：將方中的艾葉、姜半夏、附子放進(jìn)鍋中，加藥物質(zhì)量2倍的清水浸泡30 min，煮沸40 min后，去渣取汁；藥渣繼續(xù)加水適量煎煮30 min，取汁后與第1次煎藥汁合并，濃縮至半流體狀態(tài)。方中干姜、芥子、肉桂、吳茱萸四藥打粉后混入半流體狀態(tài)的藥汁中，攪拌均勻后分裝即得。穴位：定喘(雙側(cè))、脾俞(雙側(cè))、肺俞(雙側(cè))、膻中、天突、關(guān)元、足三里(雙側(cè))，將藥膏貼敷于所選穴位，輕輕按壓固定，每次時(shí)間1～2 h，以皮膚腠理厚薄而定，于當(dāng)年農(nóng)歷三伏天敷貼，頭伏、中伏、末伏各1次，每次相隔10 d，共3次，30 d即完成治療。

1.3.3 小兒健脾補(bǔ)肺膏組 予小兒健脾補(bǔ)肺膏治療。藥物組成：太子參、淮山藥、白術(shù)、蓮子、砂仁、炒白扁豆、桔梗、茯苓、萊菔子、雞內(nèi)金、芒果核、山楂、薏苡仁、谷芽、麥芽、連翹、陳皮、浮小麥、炙甘草。將以上藥物在指定浸泡時(shí)間、煎煮加水量、煮沸時(shí)間及煎煮次數(shù)的條件下，使用我院自主研發(fā)并獲“國(guó)家實(shí)用新型專利”的“中藥膏方提取濃縮制備系統(tǒng)”，分別制作成膏方(專利號(hào)：ZL 2019 1 1233278.2)，0～4 ℃冷藏儲(chǔ)存。用法用量：2～4歲患兒，每日2次，每次2.5 mL；5～8歲患兒，每日2次，每次5 mL；9～13歲患兒，每日2次，每次7.5 mL。口服治療2個(gè)月。

1.3.4 聯(lián)合組 予脾氨肽口服凍干粉、天灸聯(lián)合小兒健脾補(bǔ)肺膏治療，方法同對(duì)照組+天灸組+小兒健脾補(bǔ)肺膏組，療程2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)嚴(yán)重程度，其中主癥采用0、2、4、6分記分，次癥采用0、1、2、3分記分，舌脈按0、1、2分記分。②治療前后采集患者肘靜脈血4 mL，離心并分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白G(IgG)、IgA、IgM水平，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。③觀察4組不良事件發(fā)生情況：瘙癢、灼傷、胃腸道不適等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：治療后1年內(nèi)，患兒呼吸道感染次數(shù)、病情與同齡正常兒童標(biāo)準(zhǔn)相符；顯效：治療后1年內(nèi)，患兒上呼吸道感染次數(shù)減少>2/3，發(fā)病時(shí)病程縮短；有效：治療后1年內(nèi)，患兒上呼吸道感染次數(shù)減少1/3～2/3，發(fā)病時(shí)病程縮短；無(wú)效：治療后1年內(nèi)，患兒呼吸道感染次數(shù)減少<1/3，發(fā)病時(shí)病程無(wú)明顯改善?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[9]。

1.6 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：中醫(yī)癥狀評(píng)分減少≥90%；顯效：中醫(yī)癥狀評(píng)分減少≥60%但<90%；有效：中醫(yī)癥狀評(píng)分減少≥30%但<60%；無(wú)效：中醫(yī)癥狀評(píng)分減少<30%[10]?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 4組病例脫落情況 治療過(guò)程中，對(duì)照組1例、天灸組1例、聯(lián)合組1例中途退出，余下患兒均完成整個(gè)試驗(yàn)。

2.2 4組療效比較 對(duì)照組總有效率63.64%(28/44)，天灸組總有效率75.00%(33/44)，小兒健脾補(bǔ)肺膏組總有效率75.56%(34/45)，聯(lián)合組總有效率93.33%(42/45)，聯(lián)合組療效優(yōu)于對(duì)照組、天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)；對(duì)照組、天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組總有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組療效相當(dāng)。見(jiàn)表1。

表1 4組療效比較 例(%)

2.3 4組中醫(yī)療效比較 對(duì)照組總有效率68.18%(30/44)，天灸組總有效率79.55%(35/44)，小兒健脾補(bǔ)肺膏組總有效率80.00%(36/45)，聯(lián)合組總有效率95.56%(43/45)，聯(lián)合組中醫(yī)療效優(yōu)于對(duì)照組、天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)；對(duì)照組、天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組總有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組中醫(yī)療效相當(dāng)。見(jiàn)表2。

表2 4組中醫(yī)療效比較 例(%)

2.4 4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 4組治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組、聯(lián)合組中醫(yī)癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后聯(lián)合組中醫(yī)癥狀評(píng)分低于天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)，治療后天灸組中醫(yī)癥狀評(píng)分與小兒健脾補(bǔ)肺膏組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分，

2.5 4組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 4組治療后血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前(P<0.05)，CD8+水平均低于本組治療前(P<0.05)；治療后天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組、聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)，CD8+水平低于天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)；治療后天灸組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與小兒健脾補(bǔ)肺膏組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4、5。

表4 4組治療前后IgG、IgA、IgM比較

表5 4組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

2.6 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組44例，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；天灸組44例，皮膚瘙癢發(fā)生率4.55%(2/44)；小兒健脾補(bǔ)肺膏組45例，胃腸道不適發(fā)生率2.22%(1/45)；聯(lián)合組45例，皮膚瘙癢1例，胃腸道不適2例，發(fā)生率6.67%(3/45)。4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，以上不良反應(yīng)均自行緩解。

3 討論

反復(fù)呼吸道感染在6個(gè)月～6歲兒童高發(fā)，病因復(fù)雜，可能與免疫缺陷、先天畸形、營(yíng)養(yǎng)不良及環(huán)境污染等因素有關(guān)[11]。因該病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，治療較為棘手?，F(xiàn)階段，臨床上多以抗感染、提高免疫力為主，其中人工免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德是公認(rèn)的治療此病患兒的常用藥物，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗菌、抗病毒感染的作用，在促進(jìn)癥狀減輕、控制病情方面具有積極效果，但長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用可降低藥物作用等，臨床療效差強(qiáng)人意[12-13]。因此，如何提高小兒反復(fù)呼吸道感染的治療效果仍是當(dāng)前亟需解決的臨床問(wèn)題之一。對(duì)照組用藥脾氨肽口服凍干粉可改善機(jī)體免疫球蛋白水平，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能改善，改善機(jī)體免疫功能，有利于患兒病情好轉(zhuǎn)。

近年來(lái)，中醫(yī)辨證論治與整體觀念已在疾病的治療中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。小兒反復(fù)呼吸道感染在中醫(yī)學(xué)屬“久咳”“體虛感冒”等范疇，認(rèn)為其多由正氣不足、營(yíng)衛(wèi)失和而致，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[14]。小兒具有“肺常不足”“脾常不足”的特點(diǎn)。小兒肺臟嬌嫩，行氣未充，先天稟賦不足，肺氣虛弱，則可導(dǎo)致衛(wèi)外不固，易為外邪所侵；脾為后天之本，脾氣虧虛，則水谷精微運(yùn)化不足，后天失養(yǎng)，易感外邪；脾為肺之母，脾氣不足亦可累及肺氣，肺脾氣虛，則病情遷延。此外，邪氣侵犯機(jī)體后，損耗正氣，反復(fù)發(fā)作可致正氣屢傷，致使肺脾氣虛，則易復(fù)感。肺脾氣虛證是臨床小兒反復(fù)呼吸道感染常見(jiàn)證型之一，補(bǔ)益脾肺是其主要治療原則。天灸通過(guò)將調(diào)配的藥物貼敷于特定穴位，可對(duì)穴位起到持續(xù)刺激的作用，從而通經(jīng)入絡(luò)而達(dá)到調(diào)節(jié)臟腑功能的目的[15]。本研究所用天灸藥方中肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)，活血通經(jīng)，散寒止痛，芥子通絡(luò)止痛，溫經(jīng)散寒[16]。貼敷穴位定喘宣通理肺平喘，脾俞健脾和胃，肺俞為治療肺臟疾病之要穴，膻中理氣活血寬胸，天突與定喘、膻中相配治咳嗽，關(guān)元培補(bǔ)元?dú)?，足三里補(bǔ)中益氣，調(diào)理脾胃[17]。將艾葉、附子、干姜、姜半夏、吳茱萸通經(jīng)走竄、溫陽(yáng)藥物制成膏藥貼敷于對(duì)應(yīng)穴位上，通過(guò)對(duì)穴位的刺激及藥物滲入、吸收，調(diào)節(jié)肺脾功能及機(jī)體陰陽(yáng)平衡，達(dá)到扶正固本功效。此外，本研究所用小兒健脾補(bǔ)肺膏中太子參益氣固表斂汗，健脾益氣，為君藥；白術(shù)燥濕健脾，固表止汗，陳皮理氣健脾，茯苓健脾滲濕利水，薏苡仁健脾理氣，清熱排膿，萊菔子消食化痰，共為臣藥；白扁豆益氣健脾，山藥補(bǔ)中益氣，蓮子、麥芽健脾開(kāi)胃，共為使藥；浮小麥、連翹、山楂、雞內(nèi)金消食導(dǎo)滯，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，炙甘草補(bǔ)脾和胃益氣，為佐使藥；諸藥配伍應(yīng)用，共奏補(bǔ)益肺脾、扶正固表、除濕化痰功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，太子參具有抗疲勞、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖[18]；白術(shù)具有抗炎、提高機(jī)體免疫力的作用[19]；山藥具有消炎、抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能的作用[20]；陳皮具有增加巨噬細(xì)胞吞噬、抗炎、改善機(jī)體免疫力的作用[21]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，反復(fù)呼吸道感染發(fā)病與多種綜合因素相關(guān)。近年來(lái)，許多學(xué)者認(rèn)為，機(jī)體免疫功能低下是小兒反復(fù)呼吸道感染的重要原因。國(guó)外研究表明，相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)感染的兒童伴有體液免疫系統(tǒng)缺陷[22]。反復(fù)呼吸道感染患兒體液及細(xì)胞免疫低下，主要表現(xiàn)為IgA、IgG、IgM、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低[23]，尤其是IgG亞類缺陷[24-25]。T淋巴細(xì)胞的降低提示細(xì)胞免疫的功能降低，而外周血中IgG、IgA、IgM含量可反映機(jī)體體液免疫的狀況[26]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4組治療后血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前(P<0.05)，CD8+水平均低于本組治療前(P<0.05)；治療后天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組、聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)，CD8+水平低于天灸組、小兒健脾補(bǔ)肺膏組(P<0.05)；治療后天灸組血清IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與小兒健脾補(bǔ)肺膏組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)小兒反復(fù)呼吸道感染肺脾氣虛證采用天灸聯(lián)合小兒健脾補(bǔ)肺膏治療，可促進(jìn)病癥減輕，提高患兒機(jī)體免疫力，提高治療效果。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，以上不良反應(yīng)均自行緩解，表明脾氨肽口服凍干粉、天灸聯(lián)合小兒健脾補(bǔ)肺膏治療具有較好的安全性。

綜上所述，脾氨肽口服凍干粉、天灸聯(lián)合小兒健脾補(bǔ)肺膏治療小兒反復(fù)呼吸道感染肺脾氣虛證，可減輕臨床癥狀，改善機(jī)體免疫功能，提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。