張百平

制藥業(yè)的進(jìn)步為醫(yī)生治療不同疾病提供了更多選擇，但在面對大規(guī)模藥品時，知識鴻溝阻礙了醫(yī)生做出及時和準(zhǔn)確的選擇。目前有許多推薦應(yīng)用程序可以幫助醫(yī)護(hù)人員改善服務(wù)、減少錯誤和節(jié)省時間。其中最重要的應(yīng)用之一——聯(lián)合用藥推薦［1-3］使醫(yī)生能夠根據(jù)患者病情變化的描述，以及與大規(guī)模用藥相關(guān)的專業(yè)知識，開出有效安全的處方。國內(nèi)外有不少關(guān)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識圖譜構(gòu)建及其可視化分析方面的研究［4-7］。醫(yī)學(xué)知識圖譜包含豐富的藥品和疾病的基本醫(yī)學(xué)事實，并為醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用提供了一條途徑。遺憾的是，這類醫(yī)學(xué)知識圖譜存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)不完備的問題，阻礙了其在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，而基于真實世界數(shù)據(jù)的大規(guī)模高質(zhì)量知識圖譜處于空白狀態(tài)。醫(yī)療信息系統(tǒng)的使用在很大程度上依賴于醫(yī)生的知識和經(jīng)驗，比較局限，存在一定的問題和挑戰(zhàn)。二部圖是圖論中的一種特殊模型，其頂點集可分割為兩個互不相交的子集，并且圖中每條邊依附的兩個頂點都分屬于這兩個互不相交的子集，兩個子集內(nèi)的頂點不相鄰。本文將構(gòu)建一個“藥品-疾病”二部圖，幫助用戶找到治療給定疾病列表的潛在有用藥品。

首先，依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《疾病分類與代碼國家臨床版2.0》將疾病概念實體組織為層次樹圖譜，用父子關(guān)系對疾病概念實體進(jìn)行細(xì)粒度嵌套，從而規(guī)范疾病診斷詞典。然后，基于醫(yī)學(xué)典籍（主要為醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和指南）和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）構(gòu)建高質(zhì)量“藥品-疾病”二部圖。

本文分別以具體的用藥說明書和醫(yī)保藥品目錄適應(yīng)證規(guī)定為例，詳細(xì)闡述藥品和疾病間關(guān)系構(gòu)建的全過程。醫(yī)療作為實踐科學(xué)，需要從真實世界獲取數(shù)據(jù)，本文利用HIS 中的真實診療數(shù)據(jù)，得到疾病與用藥的關(guān)聯(lián)關(guān)系，從而深化整個“藥品-疾病”二部圖。將獲得的藥品和疾病間的關(guān)系圖譜化，得到Neo4j 圖，該圖包含42 149 個節(jié)點（2 類標(biāo)簽）和5 543 747 種關(guān)系（5 種關(guān)系類型）。在構(gòu)建好的二部圖上，根據(jù)藥品和疾病之間的關(guān)系，可視化分析藥品和疾病之間的規(guī)律與模式，并基于推理解決相應(yīng)問題。如藥品和疾病之間的先驗知識（適應(yīng)證和禁忌證）、HIS 系統(tǒng)中診療方案的療效等。

1 疾病本體概念圖構(gòu)建

目前醫(yī)學(xué)診斷大量采用了ICD 編碼，但I(xiàn)CD編碼結(jié)構(gòu)并不包含完整的上下位父子關(guān)系。以疾病“風(fēng)濕熱”（ICD 編碼為I00.x00x002）為例，它的同位詞有5 個，如“風(fēng)濕活動”（I00.x00x001）、“風(fēng)濕性脊柱炎”（I00.x00x006）、“急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”（I00.x00x005）、“風(fēng)濕性脊柱炎”（I00.x00x006）、“風(fēng)濕性肺炎”（I00.x00x007）。這6 種疾病擁有共同的祖先“風(fēng)濕熱，未提及心臟受累”，而“風(fēng)濕熱，未提及心臟受累”又和其他8 種疾病有共同的上位詞“急性風(fēng)濕熱”。“急性風(fēng)濕熱”及其9 個同位詞疾病有共同的上位詞“循環(huán)系統(tǒng)疾病”。而這26 種疾病之間的關(guān)系和層次結(jié)構(gòu)并沒有在ICD-10 中通過編碼結(jié)構(gòu)表示出來，只是通過編碼的首字母“I”將它們劃分到了循環(huán)系統(tǒng)類疾病中。如果要找到某一類疾病的患者，就無法通過一個ICD 編碼獲得，而是需要人工選擇多個ICD 編碼。從另一個角度看，對同一種疾病，醫(yī)生在書寫ICD 編碼時詳略不一，也會給病歷的自動處理帶來困難。

為解決上述問題，本節(jié)基于現(xiàn)有編碼系統(tǒng)對疾病本體概念進(jìn)行層級知識圖譜構(gòu)建。在有向無環(huán)圖（directed acyclic graph，DAG）中的節(jié)點組成了具有不同程度特異性的醫(yī)學(xué)概念的多分辨率視圖。有些本體專門表示為父子層次結(jié)構(gòu)（如診斷ICD-10 編碼、藥品ATC 代碼），而有些則不是，如在某些情況下，醫(yī)學(xué)系統(tǒng)命名法-臨床術(shù)語（Systematized Nomenclature of Medicine—Clinical Terms，SNOMED-CT）還將醫(yī)學(xué)概念與因果或治療關(guān)系聯(lián)系起來，但SNOMED-CT 中的大多數(shù)關(guān)系仍然是父子關(guān)系。因此，本節(jié)側(cè)重于構(gòu)建疾病本體間的父子關(guān)系。

本節(jié)以疾病“風(fēng)濕熱”為例構(gòu)建的ICD 編碼本體概念圖譜專門表示為父子層次結(jié)構(gòu)，其中的疾病名稱與ICD-10 編碼參考《疾病分類與代碼國家臨床版2.0》，其字段包括ICD 編碼和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)詞，獲得的圖譜片段如圖1 所示。

圖1 “風(fēng)濕熱”（I00.x00x002）疾病層級關(guān)系圖譜

在疾病概念圖譜上可基于推理規(guī)則模式進(jìn)行推理。如定義“父親的父親是爺爺”這樣的規(guī)則，從疾病本體概念圖譜的基礎(chǔ)父子關(guān)系進(jìn)行推理，可獲得2 跳分隔的祖父關(guān)系和3 跳分隔的曾祖父關(guān)系。

2 “藥品-疾病”二部圖構(gòu)建

二部圖包括被分解成兩個不相交的集合的一組節(jié)點［8］，這是對生物系統(tǒng)及其相互作用的復(fù)雜項進(jìn)行建模的自然表示。廣泛的研究揭示了二部圖的可行性及其在網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)領(lǐng)域的影響［8］。如用二部圖方法分析藥物靶標(biāo)和疾病基因產(chǎn)物之間的關(guān)系，以及人類遺傳病之間的關(guān)系［9］。在藥物重定位（drug repositioning，DR）領(lǐng)域，利用藥物對相似性、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性、共同藥物靶點及其相互作用發(fā)展出一種二部藥物靶點網(wǎng)絡(luò)方法［10］，還構(gòu)建了藥物與其靶蛋白之間已知關(guān)系的二部圖模型［11］。但是，這些方法與模型大多嚴(yán)重依賴于預(yù)先定義的藥物相似性特征，而忽略了疾病領(lǐng)域的重要信息［12］。

本文構(gòu)建的二部圖所包含的知識（關(guān)系）來自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院HIS 中記錄的真實臨床診療數(shù)據(jù)等事實性知識和基于領(lǐng)域?qū)I(yè)文檔（藥品說明書、國家藥典等）的先驗性知識。藥品以廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（為大型三甲醫(yī)院）藥庫里的為例。

2.1 適應(yīng)證和禁忌證警示等級

根據(jù)藥品的適應(yīng)證和禁忌證程度對其警示級別進(jìn)行劃分，關(guān)系警示等級設(shè)置3 個級別，數(shù)值越大，說明適應(yīng)性程度越高，或者禁忌性嚴(yán)重程度越高。適應(yīng)證和禁忌證關(guān)系上的警示信息及處理方法根據(jù)藥品說明書的處理方法寫明。若說明書沒有寫明處理方法，則根據(jù)警示等級選擇相應(yīng)的處理方法或警示語。下面分別對3 個警示等級進(jìn)行舉例說明。

提醒：若說明書中出現(xiàn)“***患者注意劑量/血清濃度”等普通提醒，如江西匯仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的阿膠當(dāng)歸合劑的說明書中寫明“【注意事項】4.按照用法用量服用，孕婦、高血壓、糖尿病患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”，則該警示信息的警示等級為“提醒”。

慎用：若說明書中有“***患者慎用”、“不宜服用”等，如湖南康壽制藥有限公司生產(chǎn)的川貝枇杷膏的說明書中寫明“【注意事項】3.風(fēng)寒感冒者不適用”，則該警示信息的警示等級為“慎用”。

禁忌：若說明書中寫明“***患者禁止使用/服用”“***患者避免服用”等，如西安仁仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的檳榔四消片的說明書中寫明“【禁忌證】1.孕婦及脾虛便溏者忌服”，則該警示信息的警示等級為“禁忌”。

2.2 適應(yīng)證和禁忌證關(guān)系構(gòu)建

藥品禁忌證預(yù)先設(shè)置了與接受者相關(guān)的條件或因素，使得特定藥品的使用不適當(dāng)或不可取。本節(jié)以醫(yī)保藥品目錄適應(yīng)證規(guī)定為例，構(gòu)建藥品與疾病間的適應(yīng)證和禁忌證關(guān)系，對應(yīng)的疾病關(guān)聯(lián)可用與不可用藥品。下面以糖尿?。‥14.900x001）為例，利用廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥品庫為其構(gòu)建適應(yīng)證和禁忌證藥品圖譜。

糖尿病有172個禁忌證藥品和219個適應(yīng)證藥品，圖2 展示的是該疾病適應(yīng)證等級為5 和禁忌證等級為5 的藥品。

圖2 糖尿?。‥14.900x001）適應(yīng)證和禁忌證藥品圖譜

圖2 中的綠色線條表示藥品和疾病之間的適應(yīng)證關(guān)系，紅色線條表示藥品和疾病之間的禁忌證關(guān)系，線條上的數(shù)字表示適應(yīng)證或禁忌證程度，匹配程度越高數(shù)值越大，最大值為5。如圖2 所示，糖尿病患者禁服藥品蛇膽川貝枇杷膏，就在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥品節(jié)點“蛇膽川貝枇杷膏”（0000026676）和疾病節(jié)點“糖尿病”（E14.900x001）之間建立一條禁忌證關(guān)系。

2.3 “藥品-疾病”治療對關(guān)系構(gòu)建

HIS 數(shù)據(jù)庫中存儲的是在真實醫(yī)療環(huán)境下常規(guī)收集的診療數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和收集過程與實際臨床實踐較統(tǒng)一。HIS 中豐富的臨床藥品治療疾病記錄是一種可變的實踐知識，對其進(jìn)行合理的二次挖掘，找出其中隱藏的醫(yī)學(xué)信息，必將推動醫(yī)學(xué)的發(fā)展。本節(jié)將構(gòu)建基于HIS 數(shù)據(jù)的藥品治療疾病關(guān)系事實圖譜。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院HIS 中的藥品處方都是經(jīng)過該院藥學(xué)部審核通過的安全、合理、有效的處方，通過抽取HIS 中2021 年產(chǎn)生的真實“藥品-疾病”治療對，構(gòu)建事實性治療關(guān)系對。本文以西藥“鋁鎂匹林片”為例，構(gòu)建其治療疾病關(guān)系事實圖譜。

圖3 展示的是廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院HIS中藥品“鋁鎂匹林片（Ⅱ）CO15/盒_0000033599”在2021年內(nèi)治療次數(shù)大于80次的疾病及其對應(yīng)次數(shù)。藍(lán)色線條表示治療關(guān)系，線條上的數(shù)字表示HIS 中記錄的某段時間內(nèi)該藥品用于治療某一疾病的次數(shù)。綠色線條表示適應(yīng)證，對圖3 中與“鋁鎂匹林片”暫時不存在適應(yīng)證關(guān)系但存在實際治療關(guān)系的其他疾病，可組織專家確認(rèn)是否應(yīng)該在這些疾病和“鋁鎂匹林片”之間建立一條適應(yīng)證關(guān)系。

圖3 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院HIS 中“鋁鎂匹林片”治療疾病關(guān)系圖譜

2.4 二部圖中的節(jié)點及關(guān)系數(shù)量

經(jīng)過以上環(huán)節(jié)的構(gòu)建，獲得的“藥品-疾病”二部圖的基本情況如表1、表2 所示，涉及藥品［HISdrug］和疾病［ICD10］兩種節(jié)點標(biāo)簽，其數(shù)量分別為7 219 個、34 930 個。

表1 “藥品-疾病”二部圖關(guān)系類型及其數(shù)量

表2 藥品和疾病節(jié)點

3 “藥品-疾病”二部圖的應(yīng)用

在前文構(gòu)建的“藥品-疾病”二部圖的基礎(chǔ)上開展數(shù)據(jù)可視化探索和可解釋推理。

3.1 可視化分析輔助理解

可視化任務(wù)一般分為數(shù)據(jù)對比可視化、數(shù)據(jù)分布可視化、數(shù)據(jù)組成可視化及數(shù)據(jù)間關(guān)系可視化4類。在知識圖譜中加入標(biāo)簽信息可增強(qiáng)可視化效果，在“藥品-疾病”二部圖上能夠做一些事實性問題的查詢，如表3 所示。

表3 中第一條語句查詢廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥庫中治療“胃腸炎”的適應(yīng)證藥品，第2 條查詢廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院治療“胃腸炎”最常用的藥品。圖4 展示了第3 條查詢語句的可視化圖譜，即2021 年實際治療“胃腸炎”大于23 次并為治療“胃腸炎”適應(yīng)證藥品的25 個藥品。

圖4 常用于治療“胃腸炎”（A09.901）的適應(yīng)證藥品

表3 “胃腸炎（A09.901）”用藥多視角查詢

圖4 中藍(lán)色線條表示表1 中的Treat（治療）關(guān)系，線條上的數(shù)字表示治療次數(shù)；綠色線條表示表1 中的Indication（適應(yīng)證）關(guān)系，線條上的數(shù)字表示適應(yīng)證程度，數(shù)值越大表示藥品與疾病間適應(yīng)證程度越高，數(shù)值最大為5。

3.2 規(guī)范臨床超說明書用藥

超說明書用藥是指藥品治療疾病、給藥方法或劑量、適應(yīng)人群不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。超說明書用藥必須充分考慮藥品的不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項，權(quán)衡患者用藥后獲得的利益是否大于可能出現(xiàn)的危險，以保證該用法是最佳方案。超說明書用藥必須有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)，如有充分的文獻(xiàn)報道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實踐證明及申請擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果等。

表4 為“來曲唑片”超說明書用藥情況，可以看出，在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，“來曲唑片”常被用于治療“多囊卵巢綜合征”（E28.200）、“女性不孕癥”（N97.900）、“采取卵子”（Z31.201）、等疾?。▓D5），這些都屬于超說明書用藥的情況。該醫(yī)院醫(yī)生根據(jù)臨床實踐，建議在被“來曲唑片”治療次數(shù)最多的兩個疾病“多囊卵巢綜合征”（E28.200）、“女性不孕癥”（N97.900）和藥品“來曲唑片”之間建立適應(yīng)證關(guān)系，適應(yīng)證程度為分別為5 和4，以擴(kuò)大藥品“來曲唑片”的適應(yīng)證范圍。

圖5 “來曲唑片”常用于治療的疾病

表4 “來曲唑片”超說明書用藥

3.3 可解釋推理輔助決策

下面以“藥品-疾病”二部圖為基礎(chǔ)從顯式推理和規(guī)則推理兩方面開展探索性分析。

3.3.1 顯式推理

在如圖6 所示的“來曲唑片”層級概念圖譜上，具有完全相同父節(jié)點的5 個子節(jié)點（來曲唑片_0000031992、來曲唑片_0000029919、來曲唑片_0000034327、來曲唑片_0000025593、來曲唑片_0000034494）間的相似度為可設(shè)置為1，即它們具有的所有關(guān)系，如藥品-藥品相互作用（drug—drug interaction，DDI）、適應(yīng)證、禁忌證關(guān)系都相同。雖然在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院HIS 中2種“來曲唑片”在2021 年并沒有治療疾病的記錄，但如果將來醫(yī)院藥庫重新采購這一藥品，可直接推斷其常被用于治療的疾病應(yīng)與圖5 相似。

圖6 “來曲唑片”層級概念圖譜

3.3.2 規(guī)則推理

本文構(gòu)建的“藥品-疾病”二部圖讓數(shù)據(jù)的可解釋性變得更好，可以更便捷地對已加工的數(shù)據(jù)指標(biāo)做進(jìn)一步加工，并且加工口徑更加統(tǒng)一。由原來展現(xiàn)藥品和疾病間關(guān)聯(lián)關(guān)系的洞察，轉(zhuǎn)變?yōu)榛谒幤放c疾病本體層級概念圖譜和二者之間的先驗知識圖譜及事實知識圖譜，通過層層下鉆猜測藥品和疾病間可能存在的關(guān)系，再尋求機(jī)會做驗證的探索性分析。

如可以定義疾病的所有子類疾病具有與該疾病相同的適應(yīng)證和禁忌證關(guān)系。而反過來就不能推斷出疾病的父類疾病具有與該疾病相同的適應(yīng)證和禁忌證關(guān)系。如表5 中的“潑尼松龍針”的9個適應(yīng)證疾病的所有子類疾病應(yīng)該與藥品“潑尼松龍針”存在相同的適應(yīng)證關(guān)系，適應(yīng)程度都為4，基于這一條規(guī)則推理出的結(jié)果如圖7 所示。

圖7 “潑尼松龍針”部分適應(yīng)證疾病圖譜

表5 “潑尼松龍針”部分適應(yīng)證疾病

表5 中序號為4～9 的6 種疾病有共同的父節(jié)點“慢性下呼吸道疾?。↗40-J47）”，它們都屬于“呼吸系統(tǒng)疾病（J00-J99）”。但是不能推斷出“慢性下呼吸道疾?。↗40-J47）”疾病節(jié)點與“潑尼松龍針”藥品節(jié)點之間存在適應(yīng)證關(guān)系，更不能得出“呼吸系統(tǒng)疾?。↗00-J99）”和“潑尼松龍針”之間存在適應(yīng)證關(guān)系。

4 討論

幾乎所有的醫(yī)療信息系統(tǒng)都是由關(guān)系數(shù)據(jù)庫管理技術(shù)驅(qū)動的，關(guān)系數(shù)據(jù)庫中表之間的關(guān)系只通過一個稱為外鍵的特殊屬性在邏輯上進(jìn)行鏈接，搜索相關(guān)記錄則需要對整個目標(biāo)表進(jìn)行查找。隨著目標(biāo)表的增大，查找效率越來越低。圖數(shù)據(jù)存儲模型將數(shù)據(jù)屬性保存在節(jié)點中，通過創(chuàng)建稱為“邊”的物理鏈接將所有相關(guān)節(jié)點作為鄰居保持在一起。只要相關(guān)節(jié)點的數(shù)量保持不變，即使圖的其他分區(qū)中的節(jié)點數(shù)量急劇增加，檢索性能就保持不變。

二部圖利用圖結(jié)構(gòu)建模、識別和推斷事物之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)關(guān)系并沉淀領(lǐng)域知識，是實現(xiàn)醫(yī)學(xué)認(rèn)知智能的重要基石。對很多低資源條件的業(yè)務(wù)問題，構(gòu)建二部圖是最直接和有效的解決方法，很多實際的業(yè)務(wù)問題并不需要復(fù)雜的算法模型。二部圖可在知識庫檢索、推薦、可視化和規(guī)劃方面增效。本文構(gòu)建的“藥品-疾病”二部圖，以結(jié)構(gòu)化圖的形式描述客觀世界中藥品和疾病概念及二者間相互關(guān)系屬性，具有數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)、標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語、語義邏輯等特點，利于更好地對這兩類實體進(jìn)行建模、理解和推理。這一屬性圖格式為本文提供了利用Neo4j 強(qiáng)大的以圖為中心的庫來尋找路徑、中心性和計算嵌入的機(jī)會，從而體現(xiàn)其輔助增強(qiáng)用藥合理性、促進(jìn)臨床用藥決策科學(xué)性、提高基層醫(yī)生診療水平等實際應(yīng)用價值。

5 結(jié)語

本文構(gòu)建的二部圖建立在藥品到疾病映射的先驗知識和事實知識上，有助于找到可能用于治療疾病的組合藥品、規(guī)范超說明書用藥、促進(jìn)藥品合理使用、保證醫(yī)療安全、提升藥品治療水平。二部圖通過整合多個知識來源，使用戶能夠在短時間內(nèi)獲得更具表現(xiàn)力的搜索結(jié)果。這類應(yīng)用主要面向醫(yī)生等具有專業(yè)背景、需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行深入調(diào)查并做出職業(yè)判斷的用戶，要求內(nèi)容具有專業(yè)性，對分析功能也有較高要求。然而選擇藥品不僅要考慮適應(yīng)證、禁忌證、重復(fù)用藥和DDI，還要考慮患者的年齡、體重等其他因素。下一步的研究將擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫，以解釋這些因素。