宋聰敏 李紅京 梁笑妍 王 斌 鄭世豪 郭浩林 劉啟泉
(1.河北中醫(yī)學院研究生院2020級碩士研究生,河北 石家莊 050091;2.廣州中醫(yī)藥大學2020級本科生,廣東 廣州 510006;3.河北中醫(yī)學院研究生院2020級博士研究生,河北 石家莊 050091;4.河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院脾胃病三科,河北 石家莊 050011)
近年來,我國結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病率、死亡率逐漸升高,已躍居惡性腫瘤發(fā)病率第2位和死亡率第5位,成為嚴重威脅人們健康的惡性腫瘤之一[1]。CRC病因包括飲食、遺傳、息肉病變及慢性炎癥等因素,其病機尚未明確,可能與基因或表觀遺傳的不穩(wěn)定性、腫瘤血管生成、DNA轉(zhuǎn)錄擴增等密切相關(guān)[2]。CRC遵循炎癥—不典型增生—癌的轉(zhuǎn)變過程[3]。通過手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療等綜合方案,大部分患者生存期得以延長,但同時也帶來極大的毒副作用,如免疫性肝炎、骨髓抑制、消化道反應、皮疹等。臨床廣泛證實中醫(yī)藥在CRC防治中具有減毒增效的獨特優(yōu)勢,能有效調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境,改善患者生活質(zhì)量,提高生存率[4-5]。中醫(yī)古籍中未見CRC病名記載,根據(jù)其癥狀可歸為“腸風”“積聚““臟毒”“癥瘕”等范疇。
劉啟泉,河北中醫(yī)學院教授,主任醫(yī)師,河北中醫(yī)學院博士研究生導師,首屆全國名中醫(yī),從事臨床、科研、教學40余載,在治療消化系統(tǒng)疾病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。對于濁毒理論有獨特的思考,倡導構(gòu)建濁毒理論框架,指導脾虛濁毒論的提出,在現(xiàn)階段基礎(chǔ)上不斷進行補充和完善。劉教授認為,CRC基本病機可歸結(jié)為脾虛濕盛,濁毒蘊積腸腑,病初多為實證,病程日久虛實夾雜或多為虛,病位在大腸,與脾、胃關(guān)系甚密。濁毒致病機制及致病特點與CRC慢性炎癥癌變過程具有高度相關(guān)性。劉教授從“濁毒”入手,對CRC的發(fā)病機制作出另一種闡釋,為結(jié)直腸癌的預防及圍手術(shù)期調(diào)理提供新思路,介紹如下。
對于“濁”“毒”的認識,歷代醫(yī)家多將其作為單一概念分而表述。“濁”之義,初指液體不清亮,如《篇海類編·地理》云“濁者,不清也”,后逐漸擴大為機體精微物質(zhì)、代謝產(chǎn)物或排泄物、病理產(chǎn)物等。“毒”之義,本指毒草,如《說文解字》言“毒:厚也,害人之艸,往往而生”,其外延含義較廣,既可指藥物的偏性,又可指病名或病因,或指因毒聚積所表現(xiàn)的證候之毒。
在繼承先賢的基礎(chǔ)上,結(jié)合時代特點,國醫(yī)大師李佃貴率先將 “濁”“毒”整合為統(tǒng)一概念,首創(chuàng)濁毒理論,賦予濁毒廣義概念,即天、地、人之濁毒。劉教授認為,濁毒作為中醫(yī)術(shù)語,有廣義和狹義之分,廣義濁毒泛指對機體造成危害的所有污濁物質(zhì);狹義的濁毒是由于濕濁、谷濁蘊久化熱而形成的對經(jīng)絡臟腑氣血有害的黏滯穢濁之物,是現(xiàn)階段研究的重點。濁毒致病具有“三易四性”特點[6],濁毒的產(chǎn)生與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān),《靈樞·本臟》有“脾堅,則臟安難傷”之說,脾作為后天之本,具有現(xiàn)代醫(yī)學所言的消化、代謝、免疫等多重功能[7],故濁毒之生,責之于脾。濁毒作為一種致病因素和病理產(chǎn)物,能引起機體陰陽平衡破壞,臟腑組織器官產(chǎn)生功能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)上的變化。劉教授基于多年的臨床經(jīng)驗與現(xiàn)代研究成果,提出濁毒蘊腸是CRC的核心病因病機,其在消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等過程中發(fā)揮重要作用。
劉教授認為,濁毒蘊腸是CRC核心病機。《活法機要》言“壯人無積,虛人則有之,脾胃虛弱,氣血兩衰,四時有感,皆能成積”,脾居中央屬土,為后天之本,五臟六腑之源,氣機升降之樞紐。CRC起病隱匿,因外感、七情、飲食等過度均會傷及脾臟,脾損失其健運之職,水谷精微轉(zhuǎn)輸不利,氣血津液運行障礙,分清別濁功能失司,致水濕內(nèi)生,濕久盛則濁,加之滯留于體內(nèi)的穢濁之物,濕濁同質(zhì),重滯趨下,盤踞腸腑,滯留化熱,熱盛成毒,毒起生變,漸羈化癌。劉教授認為,CRC初期階段濕漸濁生是形成前提,進展階段濁毒稽留、隨絡流注是其生長之根、轉(zhuǎn)移之因,緩解恢復階段毒去正復是病情向善之征。
2.1 濕漸濁生是CRC發(fā)病之源 濕濁是CRC成癌前常見的病理因素?!端貑枴ば魑鍤狻吩弧捌簼瘛保瑵褚桌?,脾虛運化水濕無力而又生濕,濕無以出路,內(nèi)外交困,日久成濁,故有“濕為濁之輕,濁為濕之重”之說[8]。劉教授認為,濕濁相合,性黏滯重濁,停留作用于腸絡,致病隱匿,膠著難解,成CRC發(fā)病之源。此時多處于CRC癌前病變階段,病起隱蔽,病變一般病程較長,如炎癥性腸病纏綿難愈,結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后極易反復發(fā)作。大量數(shù)據(jù)表明,脾虛濕濁困阻,促使機體發(fā)生免疫抑制、慢性炎癥、能量代謝紊亂等病理改變,形成腫瘤微環(huán)境,經(jīng)歷炎癌轉(zhuǎn)化的動態(tài)進程發(fā)展為CRC。
2.2 濁毒稽留是CRC生長之根 濁毒稽留是CRC發(fā)展的關(guān)鍵病機。濕濁久而未除, 漸積化熱,郁熱成毒,變生毒害,故有“熱為毒之漸,毒為熱之極”之說[8]。劉教授認為,濁性屬陰,毒性屬陽,濁毒相互化生且相助為虐,濁毒兼濁之黏膩膠著不解之質(zhì),具毒之暴戾猖獗敗壞臟腑之弊。而“最虛之處,便是容邪之所”,濁毒初壅腸道,局限于黏膜或黏膜下層,濁毒久踞,浸潤肌層或更深層次,堅硬根深推之不移成CRC生長之根。CRC腫瘤細胞持續(xù)生長,機體正氣虧虛,無力制約濁毒,濁毒長勢愈旺,加速內(nèi)耗臟腑及氣血津液,如此反復,終致毒猖正損。濁毒稽留促進CRC生長,化濁解毒可使CRC成無本之木,無源之水。魏美美等[9]通過實驗研究,應用化濁解毒軟堅方(藥物組成:薏苡仁、黃芪、女貞子、醋鱉甲、牡蠣、半枝蓮、燙水蛭、蜂房、白花蛇舌草、醋莪術(shù)、葶藶子、靈芝)治療H22肝癌荷瘤模型小鼠,連續(xù)給藥7 d后,抑癌率達48.78%,其作用機制可能是抑制白細胞介素6(IL-6)/信號傳導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物3(STAT3)信號通路活化,從而有效調(diào)節(jié)腫瘤炎癥微環(huán)境。
2.3 濁毒流注是CRC轉(zhuǎn)移之因 濁毒流竄走注是CRC轉(zhuǎn)移惡化的主要原因。劉教授認為,CRC患者正氣本虛,無以抑制濁毒泛濫,體內(nèi)濁毒因子在“濁毒化”復合的病理環(huán)境中不斷生殖、堆積,耗傷人體精微物質(zhì),廣泛破壞臟腑組織,致使脾虛之本更虛,濁毒之邪旺盛,濁毒循人體絡脈體系流行,向內(nèi)染及臟腑經(jīng)絡,向外波及四肢肌腠,由表入里,由局部至全身,致病范圍廣,形成新的轉(zhuǎn)移病灶。同時CRC患者經(jīng)手術(shù)、放療、化療等治療后正氣極虛,免疫功能進一步減退,濁毒蘊藏,隱而不察,留于體內(nèi),伏而致病,日久本臟失于固攝流竄于他臟,形成他臟轉(zhuǎn)移。韓甜甜[10]通過體外實驗觀察發(fā)現(xiàn),祛瘀解毒湯(藥物組成:半枝蓮、桃仁、莪術(shù)、白花蛇舌草)可降低結(jié)腸癌HCT116干細胞活力,并通過抑制hippo信號通路中核心蛋白YAP的表達來降低結(jié)腸癌干細胞的增殖、遷移和侵襲能力,從而干預結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移。
2.4 毒去正復是CRC向好之征 濁毒漸去,正氣向復是CRC緩解恢復的良好跡象?!吨T病源候論》言“凡脾腎不足,虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”。劉教授認為,脾腎虧虛伴隨CRC發(fā)展全過程,同時手術(shù)、放化療及有毒中藥作用于機體,攻伐正氣,消損陽氣,耗氣傷血,會出現(xiàn)不同程度的氣血虧虛、脾腎陽虛等表現(xiàn)。借助現(xiàn)代醫(yī)學手段對瘤體進行去形斷根后,體內(nèi)蟄伏的濁毒漸清漸歿,邪氣大勢已去,脾腎虛損明顯,但正氣來復。此時通過中醫(yī)補充治療來促進功能恢復,提高生活質(zhì)量,延長生存期。在臨床實踐基礎(chǔ)上研發(fā)的藤龍補中湯[11]可維持大腸癌術(shù)后化療,改善患者臨床癥狀,提高免疫細胞功能。賈茹等[12]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),補腎解毒散結(jié)方(藥物組成:地黃、女貞子、肉蓯蓉、人參、山慈菇、八月札)聯(lián)合化療可有效減少大腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移率,改善中醫(yī)證候。
劉教授強調(diào)臨床辨證強調(diào)核心病機,病機是病變實質(zhì)的反映,對臨床治法的確定具有指導作用。CRC的病機關(guān)鍵為脾虛濁毒,治宜化濁解毒、扶正祛邪貫穿全程,同時在不同階段隨病機變化調(diào)整治法及用藥思路。
3.1 濕濁合聚期—清化濕濁,截斷病勢 CRC濕濁合聚期濕濁漸生,瘤體未成。邪正相持,結(jié)腸黏膜已有損傷,表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、或黏液膿血便為主要癥狀的腸道炎癥。劉教授臨證針對濕濁合聚之象,取“清化”之思路,“清”即清濕濁向熱毒之衍變,調(diào)臟腑氣機和機體陰陽,祛除體內(nèi)邪氣;“化”即化濕濁郁結(jié)之積,生氣血津液,扶助機體正氣,充實后天之本。以“清化濕濁”為法,予蘭茵鳳揚化濁解毒方(藥物組成:佩蘭、藿香、蒼術(shù)、茵陳、鳳尾草、飛揚草、地榆、仙鶴草、石榴皮、厚樸、佛手、白芍)為基礎(chǔ)方。方中佩蘭、茵陳、鳳陽草、飛揚草為劉教授臨床常用藥物,佩蘭芳香輕清,祛濁氣,運脾氣,理氣機之升降,乃祛濁要藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“蘭草,味辛平,主利水道,殺蠱毒。辟不祥。久服益氣、輕身、不老。通神明”。諸藥合用,清化濕濁,直擊病源,截斷病勢,諸證向愈?,F(xiàn)代藥理研究表明,佩蘭所含揮發(fā)油具有抗炎作用,黃酮類及倍半萜內(nèi)酯成分有抗腫瘤活性[13];鳳尾草、飛揚草、茵陳性寒涼,有利濕清熱之功,三者提取物或活性成分均有較強的抗菌、抗炎作用,并對腫瘤細胞有一定的抑制活性[14-16]。通過實驗研究發(fā)現(xiàn)蘭茵鳳揚化濁解毒方可改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腹痛、黏液膿血便等不適癥狀,修復受損腸黏膜,增強抗炎和腸道免疫的作用[17]。此時以清化濕濁之法干預CRC癌前狀態(tài)及癌前病變,阻斷其發(fā)展,截斷疾病炎癌轉(zhuǎn)化進程,達到防癌目的。
3.2 毒聚成癌期—正本消癥,動態(tài)辨治 CRC毒聚成癌期濁毒壅盛,瘤體已成。邪盛正衰,正氣已虛,祛邪無力,出現(xiàn)黃疸、腹腔積液、水腫等肝肺轉(zhuǎn)移及惡病質(zhì)等癥狀。部分人群通過手術(shù)、化療等方案尚可以控制CRC,但對于年老體弱、或有化療、靶向治療禁忌者,劉教授建議此時通過中醫(yī)藥綜合治療維持患者生命體征,提高機體正氣,控制瘤體,爭取人瘤共存。
劉教授針對毒聚成癌、濁毒走竄之機,強調(diào)厚正培本的主導地位,尤以脾為先。《格致余論》言“脾居坤靜之德, 而有乾健之運, 故能使心肺之陽降, 腎肝之陰升, 而成天地之交泰, 是為無病之人”,指出脾在藏象中起“中軸”作用。以“攻補兼施”為法,予正脾消癥方(藥物組成:黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓、當歸、白芍、陳皮、三棱、莪術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、生甘草)為基礎(chǔ)方,含當歸芍藥散養(yǎng)血和血、異功散益氣健脾之功。方中黨參、白術(shù)、黃芪為劉教授常用角藥,以調(diào)氣和血,扶正固本;白花蛇舌草、半枝蓮相須為用抗癌解毒;三棱-莪術(shù)藥對活血行氣,散瘀消癥,其活性成分的靶點通過信號傳導通路調(diào)控腫瘤細胞增殖及凋亡[18]。諸藥合用,脾健正養(yǎng),濁毒無化,癥瘕消散?!端貑枴饨蛔兇笳摗吩啤吧蒲曰宰冋? 通神明之理”,重視疾病的動態(tài)變化。劉教授強調(diào)遣方用藥要隨證加減,如脘痞腹脹等中虛氣滯者,可加薄荷、柴胡、紫蘇葉等風藥疏肝,同時風藥與健脾益氣之藥相合,鼓動中陽,振復脾胃,改變機體氣血雙虧之態(tài)。CRC有發(fā)生局部浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯等可能,劉教授借蟲類藥物入里入絡,搜剔疏拔,直搗病邪之性,發(fā)揮通絡散結(jié)、引經(jīng)走竄、解毒抗癌作用,正如葉天士在《臨證指南醫(yī)案》言“取蟲蟻迅速飛走諸靈,俾飛者升,走者降,血無凝著,氣可宣通”,臨床常用全蝎、蜈蚣、僵蠶等打粉沖服,現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),蟲類藥通過活化巨噬細胞調(diào)節(jié)機體免疫以抗腫瘤[19]。此時以正本消癥之法干預CRC中晚期濁毒結(jié)聚成積之象,輔助CRC的治療,動態(tài)辨識病機變化、病癥復雜性,如此可精準用藥,改善病情。
3.3 緩解恢復期—脾腎互贊,身心并調(diào) CRC緩解恢復期濁毒漸消,瘤體已去。人體正氣未復,邪氣殘存,日久累及于腎,出現(xiàn)腹瀉、痞滿、便秘、疲勞乏力、貧血等一系列虛象。同時手術(shù)、化療等給患者機體帶來極大傷害,劉教授認為此時通過中醫(yī)藥調(diào)理可減輕術(shù)后及化療的毒副作用,加強化療依從性,提高化療完成率。
劉教授針對緩解恢復期、脾腎虛損之態(tài),注重脾腎互贊之生理功能發(fā)揮,《醫(yī)宗必讀》云“脾,腎者,水為萬物之元,土為萬物之母,二臟安和,一身皆治,百病不生”。以“培補脾腎”為法,臨證多以參苓白術(shù)散聯(lián)合四神丸化裁,參苓白術(shù)散重在補脾益氣,四神丸重在溫腎暖脾。二方相合,脾腎陽氣充盛,相榮相促,一身無恙。通過固護先天之本—腎,維持生命活動本源,補益后天之本—脾,運轉(zhuǎn)臟腑氣機中軸,使得臟腑氣血津液得調(diào)而達到臟腑康健,氣血津液豐沛的狀態(tài),則濁毒諸邪自當消散,諸虛之象得以改善,即為“養(yǎng)正積自消也”。CRC患者術(shù)后或化療后正邪不穩(wěn),如情志不暢,日久可致濁毒復燃,腫瘤再生。有文獻報道[20],應激抑郁通過促進腫瘤新生血管生成、促進腫瘤細胞遷移侵襲、降低機體細胞免疫功能等途徑促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,故而臨床要注重調(diào)節(jié)患者情志,暢達肝之氣機,劉教授臨證常加香附、枳殼、柴胡等疏肝柔肝,浮小麥調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能,酸棗仁、合歡皮、牡蠣鎮(zhèn)靜安神,使肝郁得舒,氣機得宣。此時以脾腎互贊之法調(diào)節(jié)機體CRC后期毒去正復狀態(tài),并調(diào)身心,注重情志,提高CRC患者預后。
李某,男,54歲。2021-08-03初診。主訴:左下腹隱痛1個月?,F(xiàn)病史:患者2021-06-20因便血于當?shù)蒯t(yī)院就診,結(jié)腸鏡檢查示:結(jié)腸占位,結(jié)腸癌首先考慮。后于2021-06-28行結(jié)腸癌根治術(shù),術(shù)后病理示:腸管其上可見一個1.5 cm×1.0 cm×1.5 cm息肉,切面灰白質(zhì)韌。腺癌Ⅱ級,灶性侵及黏膜下層,未見明確脈管瘤及神經(jīng)侵犯。刻診:左下腹隱痛,飯后胃中嘈雜,體倦乏力,納差,寐欠安,小便正常,大便稀溏帶血,每日3~4次,舌淡微胖,苔白滑膩,脈細弱。西醫(yī)診斷:結(jié)腸癌術(shù)后。中醫(yī)診斷:癥瘕。證屬脾氣虧虛,余毒未清。治宜益氣健脾,清化濁毒。藥物組成:黨參20 g,紅景天20 g,茯苓20 g,薏苡仁20 g,炒白術(shù)12 g,陳皮12 g,砂仁12 g,厚樸12 g,桔梗9 g,白扁豆10 g,藤梨根20 g,地榆20 g,酸棗仁20 g,白花蛇舌草15 g,枳實15 g。日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚飯后2 h溫服。服14劑。2021-08-17二診,患者訴大便次數(shù)減少,每日1~2次,偶見便血,腹部隱痛消失,神疲乏力減輕,胃脘時有脹悶,納食一般,寐一般。舌淡,苔白微黃,脈細。初診方地榆改為30 g,加黃芪30 g、炒麥芽20 g。繼服14劑。2021-09-01三診,未見便血腹痛,偶有疲乏,胃中不適癥狀明顯減輕,胃納改善,夜寐可。舌淡,苔白膩,脈細。服14劑?;颊卟∏橼叿€(wěn),無明顯不適。
按:本例患者手術(shù)切除結(jié)腸癌病灶,消損機體陽氣,傷及脾胃,氣血虧虛明顯,病灶雖已切除,但體內(nèi)仍可殘留未清之濁毒,形成毒邪尚存正氣虧虛的局面。脾胃虛弱,津血乏源,筋脈失于濡養(yǎng),致腸道攣急作痛;脾失健運則水谷不化,胃中嘈雜脹滿不適、納食減少;氣機不暢則傳導失司,故大便稀溏、次數(shù)增多;氣血虧虛無以養(yǎng)神則神疲乏力、睡眠難安。方以參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)方,隨癥加減,取四君子湯以苦燥淡滲之性祛濕濁,補脾胃之虛,研究表明,四君子湯及其加味方能改善脾臟功能,減輕化療藥物毒副作用,提高機體免疫力[21]。砂仁芳香醒脾,黃芪、紅景天、山藥健脾,一醒一健,促脾蘇醒運化,氣血雙補。桔梗調(diào)動肺氣、通調(diào)水道,助大腸傳導司職,《本草崇原》言“桔梗為氣分之藥,上中下皆可治”。陳皮、枳實、厚樸理氣和胃,使補而不滯。地榆涼血解毒,止血修絡。薏苡仁利水消腫,健脾祛濕,使?jié)峄υ?。白花蛇舌草、半枝蓮相須為用,消殘留之濁,清未解之毒。諸藥合用,共奏益氣健脾、清化濁毒之效,以復脾之健運,正以抗邪之功。
脾虛濁毒蘊腸是CRC發(fā)病的基本病理因素,故化濁解毒,扶正祛邪貫穿治療始末,并結(jié)合CRC不同階段分期辨治,早期“濕漸濁生”,施以清化濕濁,截斷病勢;中期“濁毒”留戀,輔以正本消癥,靈活辨治;后期“毒去正復”,給以補脾益腎,身心并調(diào)。CRC行化濁、解毒、正本、防復分階治療,融防、治、善后于一體,則病愈后難再發(fā),方為長久之計。