陳家潤(rùn)，曾祥衛(wèi)，沈小莉，沈波，江映珠

（1.廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，廣東 廣州 510080；2.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520）

原料藥供應(yīng)商變更是已上市化學(xué)藥品變更的一種常見情形，引起此變更的原因主要有以下幾點(diǎn)：（1）成本（經(jīng)濟(jì)性），如制劑在研發(fā)階段，由于原料藥尚未在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，為搶時(shí)間，企業(yè)會(huì)優(yōu)先選擇昂貴的進(jìn)口原料藥用于產(chǎn)品注冊(cè)，產(chǎn)品獲批上市后，該原料藥逐漸國(guó)產(chǎn)化，此時(shí)企業(yè)會(huì)考慮將低價(jià)的國(guó)產(chǎn)原料藥替代高價(jià)的進(jìn)口原料藥[1]。（2）供貨穩(wěn)定，如制劑在藥品集中采購(gòu)中標(biāo)，產(chǎn)品的銷售量大增，原料藥的需求量劇增，為保證供貨的穩(wěn)定性，企業(yè)需要新增原料藥供應(yīng)商來(lái)滿足新增的需求量；又如，由于環(huán)保、消防、城市擴(kuò)建等原因，原料藥供應(yīng)商需要搬遷、停產(chǎn)整改而造成原料藥斷供，為解決原料藥供應(yīng)不上的難題，企業(yè)需要新增原料藥供應(yīng)商。（3）安全性，如沙坦類原料藥在新的技術(shù)指導(dǎo)原則[2]發(fā)布后，采用新的檢驗(yàn)手段檢測(cè)發(fā)現(xiàn)未知雜質(zhì)中含有基因毒性雜質(zhì)，且基因毒性雜質(zhì)含量超過(guò)安全限度，為保證制劑的安全性，企業(yè)需要更換原料藥供應(yīng)商以滿足制劑基因毒性雜質(zhì)的控制要求。

由于原料藥質(zhì)量與制劑質(zhì)量密切相關(guān)，無(wú)論考慮何種因素，原料藥供應(yīng)商的變更都不能引起原料藥質(zhì)量的降低，進(jìn)而影響制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門分別于2008年5月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》[3]（以下簡(jiǎn)稱“舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則”），其第十二“變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地”章節(jié)中，明確了藥品所用原料藥產(chǎn)地變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作；于2021年2月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[4]（以下簡(jiǎn)稱“新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則”），其第六“變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商”章節(jié)中，明確化學(xué)藥品制劑所用原料藥供應(yīng)商變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作。

通過(guò)前期的文獻(xiàn)調(diào)研，筆者發(fā)現(xiàn)目前用于指導(dǎo)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品變更制劑原料藥供應(yīng)商研究驗(yàn)證工作的文獻(xiàn)較為稀缺，僅吳曉明等[1]、史繼峰等[5]和田曉娟等[6]學(xué)者在此領(lǐng)域進(jìn)行研究。本文旨在對(duì)我國(guó)新舊版已上市化學(xué)藥品變更制劑原料藥供應(yīng)商相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行梳理和對(duì)比，找出新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的異同點(diǎn)，從而加深企業(yè)對(duì)新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求的理解，并結(jié)合筆者審評(píng)工作實(shí)踐，從技術(shù)角度闡述在新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求下，應(yīng)如何開展此項(xiàng)變更研究驗(yàn)證工作，為藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商研究驗(yàn)證工作提供參考。

1 我國(guó)已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更法規(guī)現(xiàn)狀

我國(guó)已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更法規(guī)體系，主要是《藥品管理法》及藥品監(jiān)督管理部門頒布的有關(guān)藥品生產(chǎn)過(guò)程中變更的規(guī)章和指導(dǎo)性文件。如《藥品管理法》[7]第七十九條規(guī)定“對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理。……，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響”；《藥品注冊(cè)管理辦法》[8]第七十七條規(guī)定“持有人應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的研究工作”；《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[9]第十七條規(guī)定“生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來(lái)源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過(guò)程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告”。上述規(guī)定構(gòu)建我國(guó)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更實(shí)行按風(fēng)險(xiǎn)程度分類管理的制度。

另外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》[10]和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）[4]，是《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法》的配套文件，分別明確了已上市化學(xué)藥品變更申報(bào)資料的要求和提供了已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，使已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更事項(xiàng)的研究、申報(bào)實(shí)現(xiàn)了規(guī)范化和科學(xué)化管理。

2 新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)制劑所用原料藥供應(yīng)商變更技術(shù)要求的異同

2.1 新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的不同點(diǎn)

2.1.1 變更范圍和申報(bào)主體不同 舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑原料藥場(chǎng)地所包含的變更情形在新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中分別對(duì)應(yīng)第六“變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商”章節(jié)和第十二“變更生產(chǎn)場(chǎng)地”章節(jié)，故舊版比新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的變更范圍更大。另外，在申報(bào)主體方面，舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑原料藥場(chǎng)地的主體為制劑生產(chǎn)企業(yè)，而新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中變更制劑所用原料藥供應(yīng)商的主體為制劑生產(chǎn)企業(yè)，變更原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地的主體為原料藥供應(yīng)商。

2.1.2 變更類別不同 舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中變更原料藥產(chǎn)地分為Ⅱ類變更和Ⅲ類變更兩類，其中Ⅱ類變更為原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）需保持一致、變更原料藥產(chǎn)地后制劑質(zhì)量不得發(fā)生變化（包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)）、變更原料藥產(chǎn)地后制劑穩(wěn)定性不得較原制劑降低；Ⅲ類變更為原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）與變更前不同、藥品制劑質(zhì)量發(fā)生變化（包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)發(fā)生變化，藥品制劑出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)）。

新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中變更原料藥供應(yīng)商分為微小變更、中等變更和重大變更三類，其中微小變更為減少原料藥供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變）；中等變更為變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥、原料藥與制劑質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）與變更前保持一致、變更后原料藥的雜質(zhì)控制應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求、變更前后制劑的質(zhì)量保持一致（溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)一致，雜質(zhì)控制符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求）、變更后制劑穩(wěn)定性不得較原制劑降低；重大變更為變更后的原料藥尚未獲得批準(zhǔn)、變更前后制劑的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)等存在差異（需考慮進(jìn)行生物等效性研究）。

舊版的Ⅱ類變更風(fēng)險(xiǎn)程度類似于新版中等變更，舊版的Ⅲ類變更風(fēng)險(xiǎn)程度類似于新版重大變更。

2.1.3 變更研究驗(yàn)證工作的詳細(xì)程度不同 舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中對(duì)變更研究驗(yàn)證工作要求的詳細(xì)程度要比新版高，更有利于指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)缺乏者開展研究工作。如，舊版要求制劑企業(yè)對(duì)變更前后原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究時(shí)，研究所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以證明檢驗(yàn)方法的專屬性、準(zhǔn)確性符合要求，確保新增雜質(zhì)能有效檢出；又如，舊版要求制劑企業(yè)對(duì)藥品制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定等方法對(duì)變更后原料藥的適用性進(jìn)行研究，進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善，若制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法發(fā)生了變更，需按指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。上述分析方法學(xué)驗(yàn)證工作的要求，在新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則中均未特別指出，而在實(shí)際的變更研究驗(yàn)證中都必須執(zhí)行。

2.2 新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的相同點(diǎn)

2.2.1 變更需完成的研究驗(yàn)證工作相同 新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)變更需完成的研究驗(yàn)證工作的要求基本相同，均要求開展如下5 個(gè)方面的工作：（1）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（2）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究；（3）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究；（4）對(duì)變更后原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)；（5）對(duì)變更后原料藥生產(chǎn)的3 批制劑進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與變更前原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

2.2.2 觸發(fā)生物等效性研究的要求相同 新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)何種情況下需考慮進(jìn)行生物等效性研究的要求基本相同，均為變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)等存在差異時(shí)，需考慮進(jìn)行生物等效性研究。

3 化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商研究驗(yàn)證的重點(diǎn)

通過(guò)上文對(duì)我國(guó)新舊版已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行梳理和對(duì)比，找出新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的異同點(diǎn)，從而加深企業(yè)對(duì)新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求的理解。下面筆者結(jié)合審評(píng)工作實(shí)踐，以口服固體制劑為例，從技術(shù)角度闡述在新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求下此項(xiàng)變更應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的研究驗(yàn)證工作。

3.1 證明性文件等的獲得

變更后原料藥應(yīng)當(dāng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)文號(hào)或在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心原料藥信息登記平臺(tái)上登記且登記狀態(tài)為“A”，否則，該變更將按照重大變更管理。另外，制劑生產(chǎn)企業(yè)除了要向原料藥供應(yīng)商索取上述原料藥批準(zhǔn)證明文件外，還需獲得變更后原料藥的合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥合成路線的獲取，以便制劑企業(yè)評(píng)估變更后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和合理性（溶劑殘留、有機(jī)雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等檢查項(xiàng)是否得到有效控制）。

3.2 變更前后原料藥的全面質(zhì)量對(duì)比研究

3.2.1 建立合理的變更后原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 制劑企業(yè)將變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，包括檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)限度等進(jìn)行對(duì)比，找出兩者的異同點(diǎn)，在綜合考慮異同點(diǎn)基礎(chǔ)上建立變更后原料藥的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱“新內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)”）。在建立新內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要特別注意有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方法的合理性，檢驗(yàn)方法需經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，以證明檢驗(yàn)方法的專屬性、準(zhǔn)確性符合要求。原料藥的粒度、晶型等與制劑的生物利用度具有相關(guān)性，若變更前原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱“舊內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)”）中控制缺失的，則在變更時(shí)需注意完善。需要提醒的是，原料藥的粒度、晶型的分析方法也要進(jìn)行考察研究，以保證其專屬性符合要求。

3.2.2 變更前后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比 制劑企業(yè)將變更前原料藥按照舊內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，對(duì)于口服固體制劑而言，原料藥的粒度、晶型等與制劑的生產(chǎn)工藝、生物利用度具有相關(guān)性，而舊內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中粒度、晶型項(xiàng)目缺失，則需按照新內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中分析方法進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)；同時(shí)將變更后原料藥按照新內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢。在得到兩份檢驗(yàn)結(jié)果后，將其進(jìn)行對(duì)比研究，若與制劑質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）保持一致，變更后原料藥的雜質(zhì)控制應(yīng)符合ICH 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求（不需要比變更前原料藥的雜質(zhì)個(gè)數(shù)少、雜質(zhì)水平低），則變更前后原料藥的質(zhì)量基本一致；若與制劑質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）不同，則此變更可能影響制劑的溶出行為，需考慮進(jìn)行生物等效性研究，按重大變更管理；若變更后原料藥的雜質(zhì)控制不符合ICH 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，則此變更可能影響制劑的安全性，需考慮提供雜質(zhì)毒理數(shù)據(jù)以證明安全性，按重大變更管理。

3.3 變更前后制劑的質(zhì)量對(duì)比研究

制劑企業(yè)應(yīng)對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定等方法對(duì)變更后原料藥的適用性進(jìn)行研究，進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮是否需要對(duì)分析方法進(jìn)行修訂完善。若制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法發(fā)生了變更，則需按新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則第八“變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”章節(jié)進(jìn)行研究驗(yàn)證，按重大變更管理。

制劑企業(yè)采用經(jīng)評(píng)估驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定等方法分別對(duì)變更前后原料藥制備的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，采用《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問(wèn)答（征求意見稿）》[11]中推薦的研究條件對(duì)變更前后樣品進(jìn)行溶出曲線研究，采用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法對(duì)變更前后樣品進(jìn)行晶型研究，若變更前后樣品的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）保持一致，雜質(zhì)控制符合ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則要求，其他質(zhì)量項(xiàng)目一致，則變更前后制劑質(zhì)量一致。否則，則需考慮進(jìn)行生物等效性研究，按重大變更管理。

3.4 變更前后制劑穩(wěn)定性對(duì)比研究

制劑企業(yè)應(yīng)對(duì)采用變更后原料藥制備的三批制劑進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)至少提供3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，由于兩個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)難以預(yù)測(cè)制劑的質(zhì)量變化趨勢(shì)，故加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括3 個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)（一般為第0、1、2 和3月點(diǎn)），否則應(yīng)提供6 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料；將上述穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前，其余按照穩(wěn)定性研究方案考察的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。

4 結(jié)語(yǔ)

由于成本、供貨穩(wěn)定、安全等因素，變更制劑所用原料藥供應(yīng)商是藥品生產(chǎn)常態(tài)，也是客觀必然。總的來(lái)說(shuō)，藥品上市許可持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，持有人應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)章要求履行責(zé)任和義務(wù)，以確保變更未對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響[12]。本文基于對(duì)我國(guó)新舊版已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商變更技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行梳理和對(duì)比，找出新舊版變更技術(shù)指導(dǎo)原則的異同點(diǎn)，從而加深企業(yè)對(duì)新版變更技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求的理解，并結(jié)合筆者審評(píng)工作實(shí)際，從技術(shù)角度闡述在新版技術(shù)指導(dǎo)原則要求下此項(xiàng)變更應(yīng)如何開展研究驗(yàn)證工作，為藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商事項(xiàng)研究驗(yàn)證工作提供參考，從而規(guī)范此項(xiàng)變更研究工作，為公眾提供更加安全、有效的藥品。