范玥 劉雙

電子香煙（electronic-cigarette），又稱電子煙（e- cigarette）或蒸汽煙（vape），是一種模仿傳統(tǒng)卷煙的電子產(chǎn)品，其原理是通過電子霧化器加熱專用的煙液并使其氣化，使用者在吸入含有尼古丁的煙霧后達到與吸卷煙相似的效果。由于電子煙無明火且便于攜帶，并且能通過在煙液中加入添加劑或調(diào)味劑產(chǎn)生不同味道，電子煙很快席卷全球，并尤其受年輕煙民的青睞，電子煙使用者的年齡也越加呈現(xiàn)年輕化趨勢。電子煙的氣溶膠是危害健康的潛在因素，電子煙相關(guān)性肺損傷（e-cigarette or vaping product use associated lung injury，EVALI）于2012年首次被報道，其病例數(shù)在近年來不斷上升。部分電子煙產(chǎn)品使用者出現(xiàn)了各類呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重者更可危及生命，此現(xiàn)象引起國內(nèi)外公共衛(wèi)生組織機構(gòu)的高度重視和大眾傳播媒體的廣泛關(guān)注。我國目前是全球最大的電子煙生產(chǎn)國和出口國，截至2019年，我國15歲以上人群使用電子煙的人數(shù)約1 000萬，電子煙具有龐大的消費群體，年輕人又是電子煙的主要使用人群，因此應(yīng)對EVALI加以重視。EVALI目前是一種臨床診斷，其臨床特征不具備特異性，診斷則需要綜合患者的電子煙接觸史、影像學(xué)表現(xiàn)并排除其他可能的疾病。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻，分別從流行病學(xué)、發(fā)病機制與危險因素、臨床特征與評估、診斷與鑒別診斷、治療與預(yù)后、預(yù)防等多方面對EVALI的研究現(xiàn)狀進行綜述，旨在加深對這一疾病的認識，為臨床診治提供思路。

1 概述

電子煙屬于由裝有尼古丁濃縮液體的煙彈、帶有加熱元件的霧化器和電池驅(qū)動裝置組成的電子尼古丁輸送系統(tǒng)（electronic nicotine delivery systems，ENDS），其工作原理是通過電加熱元件對含有尼古丁、脂類、香料等化學(xué)物質(zhì)的溶液進行加熱，從而產(chǎn)生可供使用者吸入的模擬傳統(tǒng)香煙煙霧的氣溶膠。電子煙自上市以來在全球范圍內(nèi)迅速流行，其使用率在諸多國家均呈現(xiàn)逐年上升趨勢。有部分研究表明，電子煙具備緩解煙癮及戒斷癥狀、幫助減少煙量甚至戒煙的療效，電子煙雖然曾被推廣為一種尼古丁替代方法，但是其不良反應(yīng)以及安全性也始終備受爭議[1-2]。電子煙相關(guān)性肺損傷是在電子煙出現(xiàn)后的一種新型疾病，顧名思義，此類呼吸系統(tǒng)疾病的誘因與患者使用電子煙相關(guān)，嚴重者甚至危及生命。EVALI于2012年首次被報道，自2019年來，美國頻頻出現(xiàn)因電子煙使用而導(dǎo)致急性肺部損傷的病例[3]。目前國內(nèi)與電子煙相關(guān)的肺損傷病例報道較少，但臨床醫(yī)生仍需加深對該病的認識[4]。本文將結(jié)合文獻對電子煙相關(guān)性肺損傷的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期為臨床診治提供一定的參考價值。

2 流行病學(xué)

我國成人的電子煙使用率在2015年至2019年間大幅增加[5]。盡管國家先后頒布多項禁令，我國電子煙企業(yè)仍呈現(xiàn)快速增長的趨勢。中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的2019年中國中學(xué)生煙草調(diào)查結(jié)果顯示，2019年在校初中學(xué)生聽說過電子煙的比例為69.9%，電子煙使用率為2.7%，與2014年相比，分別上升了24.9個和1.5個百分點[6]。2021年5月26日國家衛(wèi)健委發(fā)布的《中國吸煙危害健康報告2020》明確指出，電子煙是不安全的，會對健康產(chǎn)生危害[7]。一項Meta分析研究結(jié)果顯示，青少年使用電子煙后成為卷煙使用者的風險是從不使用電子煙者的2.21倍，使用電子煙可能更能致人抽上卷煙，這一現(xiàn)象在青少年中尤為明顯[8]。近年來，電子煙在美國年輕人中越來越受歡迎，已經(jīng)逐步成為該群體最常用的煙草產(chǎn)品。2019年美國有超過500萬兒童和青少年使用電子煙產(chǎn)品，其高中生使用電子煙的比例從2017年的11.7%上升至2019年的27.5%[9]。美國疾病控制和預(yù)防中心2020年2月18日公布的最新數(shù)字顯示，全美多個州已累計報告與電子煙相關(guān)的肺損傷病例超過2 800例[10]。

3 發(fā)病機制與危險因素

EVALI的發(fā)病機制尚不明確。目前已知的電子煙的液體成分可能含有：尼古丁、四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）、維生素E醋酸酯（vitamin E acetate）、丙二醇、甘油、調(diào)味劑以及脂類、重金屬顆粒等有害物質(zhì)。電子煙中的液體經(jīng)高溫加熱形成氣溶膠被吸入使用者的肺里，可以產(chǎn)生彌漫性肺泡出血、機化性肺炎、外源性類脂性肺炎、急性嗜酸性粒細胞肺炎等病理表現(xiàn)。吸入的電子煙煙霧沉積在患者的遠端小氣道和肺泡內(nèi)，造成一系列的氣道炎癥反應(yīng)，氣體交換功能下降，最終導(dǎo)致肺損傷。尼古丁作為電子煙的主要成分，可以讓使用者產(chǎn)生成癮性和依賴性，同時還會對青少年的大腦發(fā)育造成長期不良后果，可能會對青少年的注意力、學(xué)習能力、情緒控制等產(chǎn)生影響。實驗表明，暴露于電子煙煙霧提取物的細胞比未暴露的細胞更易發(fā)生DNA損傷和死亡，暴露在電子煙煙霧的細胞會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細胞毒性，產(chǎn)生上皮屏障功能障礙，激發(fā)了局部炎癥反應(yīng)[11]。

EVALI的關(guān)鍵危險因素是使用電子煙產(chǎn)品。美國多項報告數(shù)據(jù)顯示含有四氫大麻酚的電子煙與EVALI病例有著密切的聯(lián)系，研究顯示，在94%的EVALI患者的支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）標本中檢測到THC或其代謝產(chǎn)物，從而推測THC在EVALI疾病爆發(fā)中起到了重要的作用[10]。此外，電子煙中的添加成分—維生素E醋酸酯，與EVALI的爆發(fā)緊密相關(guān)。美國疾病控制和預(yù)防中心報道在電子煙產(chǎn)品中可檢測到維生素E醋酸酯，與此同時，對51例EVALI患者和99例健康對照者的支氣管肺泡灌洗液進行檢測，發(fā)現(xiàn)48例（94%）患者的BAL標本中鑒定出維生素E醋酸酯，而健康對照組的BAL標本中未鑒定出維生素E醋酸酯[12]。維生素E醋酸酯在EVALI中的毒性機制尚不清楚，但可能與其高溫分解的副產(chǎn)物相關(guān)[13]。

4 臨床特征與評估

4.1 臨床表現(xiàn)

患者一般在癥狀發(fā)作前90 d內(nèi)有電子煙及相關(guān)產(chǎn)品的使用史，患者中位年齡為24歲，66%為男性，EVALI主要好發(fā)人群是18～24歲的青年男性[3，14]?；颊叩氖装l(fā)表現(xiàn)通常為非特異性的呼吸道癥狀，其包括呼吸急促、咳嗽、咳痰、咯血和胸痛，患者多有不同程度的呼吸困難，部分嚴重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。同時大部分患者可有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等消化道癥狀，以及發(fā)熱、乏力、體重減輕等全身癥狀。體格檢查方面，可有體溫升高、呼吸頻率加快、經(jīng)皮氧飽和度降低等體征[3，10，15]。

4.2 影像學(xué)特征

EVALI的胸部影像學(xué)表現(xiàn)也是相對非特異性的。EVALI的典型胸部X線檢查通常表現(xiàn)為雙肺浸潤影。雖然EVALI的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，但胸部CT檢查的典型表現(xiàn)為雙側(cè)磨玻璃影。迄今為止報道較多的胸部CT表現(xiàn)為雙側(cè)沿支氣管周圍分布的彌漫性磨玻璃影及實變影，通常伴有特征性的胸膜豁免[3，16]。也可出現(xiàn)機化性肺炎、類脂性肺炎、急性嗜酸性粒細胞性肺炎或彌漫性肺泡出血等表現(xiàn)[17-18]。其他影像學(xué)表現(xiàn)有氣胸、胸腔積液，少數(shù)報道可出現(xiàn)類似過敏性肺炎的散在小葉中心型磨玻璃結(jié)節(jié)影[19]。

4.3 實驗室和其他輔助檢查

大多數(shù)患者可有非特異性的實驗室檢查結(jié)果，包括外周血白細胞計數(shù)升高、紅細胞沉降率加快等[20]?；颊咝枰晟菩呐K、風濕免疫、腫瘤等疾病方面的初步篩查，同時感染性疾病檢查也是必不可少的，包括痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、流感病毒檢測、HIV檢測以及支原體、肺炎鏈球菌、軍團菌等其他病原體抗原檢測[3]。

目前報道中的部分患者完善支氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗液分類細胞計數(shù)，以巨噬細胞為主。EVALI的多份病例報道中都描述了患者的BAL中可見肺泡內(nèi)的泡沫樣巨噬細胞，即載脂巨噬細胞（lipid-loaded macrophages，LLMs），其細胞學(xué)油紅O染色陽性，提示巨噬細胞內(nèi)富含脂質(zhì)，但并非類脂性肺炎中存在于氣道和間質(zhì)內(nèi)特異的包含粗大空泡的巨噬細胞[21]。

電子煙的使用對肺功能測定的影響目前尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。雖然有研究發(fā)現(xiàn)，接觸電子煙蒸汽時會使氣道阻力增加，對肺功能造成一定的損害[22]，但也有研究報道稱，短期內(nèi)使用電子煙對肺功能無顯著影響[23]。

4.4 病理學(xué)改變

EVALI的肺部損傷的病理改變有待進一步研究，只有少數(shù)患者接受過肺活檢或尸檢，69%死亡病例尸檢結(jié)果提示彌漫性肺泡損傷[24]。目前報道的肺活檢病理與急性肺損傷相一致，未見明顯特異性改變，肺活檢的肺組織可見急性至亞急性肺損傷，包括機化性肺炎、彌漫性肺泡損傷、急性纖維素性肺炎等[19，25]。

5 診斷與鑒別診斷

目前我國尚未確立電子煙相關(guān)性肺損傷的診斷標準。2019年8月30日美國疾病控制和預(yù)防中心制定的EVALI臨床確診病例的診斷標準為：（1）在癥狀出現(xiàn)前90 d內(nèi)使用電子煙設(shè)備及相關(guān)產(chǎn)品。（2）在胸部X線或CT影像學(xué)上顯示肺部浸潤影。（3）無感染性疾病相關(guān)證據(jù)（微生物培養(yǎng)陰性，流感病毒PCR或快速試驗陰性，以及其他呼吸道病原體檢測陰性），除外心臟病、風濕性疾病、腫瘤等其他疾病。而符合上述第1、2條，第3條中存在感染證據(jù)，但臨床團隊醫(yī)生認為感染并非導(dǎo)致肺損傷的唯一原因，或者因缺乏病原學(xué)檢測而未能達到排除呼吸道感染的條件，并且同時沒有其他疾病確診證據(jù)，即可認為是EVALI的臨床疑似病例[3]。目前EVALI仍為臨床排除性診斷，需要詳細詢問患者病史，完善全面的檢查，將流行病學(xué)調(diào)查、臨床表現(xiàn)以及實驗室、影像學(xué)、病理等輔助檢查等相結(jié)合，有條件則可進行呼吸內(nèi)科、感染科、風濕免疫科、腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科聯(lián)合會診。

EVALI的鑒別診斷需涵蓋各種呼吸系統(tǒng)疾病，所有疑似EVALI的患者都應(yīng)進行評估以除外社區(qū)獲得性肺炎、病毒性肺炎等感染性疾病。通常情況下，胸部CT檢查可以為疾病方向提供線索，而當需要明確診斷時，往往需要氣管鏡檢查，進行支氣管肺泡灌洗和肺活檢。鑒別診斷需包括機化性肺炎[26]、類脂性肺炎[27]、彌漫性肺泡出血[28-29]、急性嗜酸性粒細胞肺炎、過敏性肺炎等其他肺實質(zhì)性疾病。

6 治療與預(yù)后

EVALI患者的疾病進展不盡相同，輕癥患者需立即停止使用電子煙并對癥治療，而出現(xiàn)呼吸窘迫的患者則建議住院治療，伴有急性呼吸衰竭的重癥患者往往需要入住重癥監(jiān)護室并進行機械通氣治療[15]。目前主要的治療手段包括支持治療、經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物治療以及早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[30]，激素的劑量與療程需要個體化評估，通常激素初始治療劑量為甲潑尼龍40～500 mg[31]。雖然有研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素在治療EVALI的起到一定效果，但目前仍未有具體的建議。絕大多數(shù)患者在停用電子煙以及接受系統(tǒng)性激素治療后，癥狀得到改善并最終好轉(zhuǎn)康復(fù)，僅極少數(shù)患者因呼吸及循環(huán)衰竭死亡。美國疾控中心最新的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2020年2月18日，美國已有2 807名患者因EVALI住院接受治療，其中68例死亡[10]。此外，通過比較報告EVALI的2 558例非致死性病例與60例致死病例的臨床特征，發(fā)現(xiàn)EVALI的死亡病例多伴有其他基礎(chǔ)慢性疾病，如支氣管哮喘（23%）、心臟?。?7%）、精神疾?。?5%），且有52%的致死性EVALI病例患有肥胖癥[32]。

7 預(yù)防

EVALI已成為一種影響公共健康的肺部疾病，世界各國采取了不同的管理措施。美國頒布多項政策以減少青少年對電子煙的使用，最為有力的是2019年將全國電子煙最低銷售年齡從18歲提高到21歲。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局限制銷售有特殊調(diào)味的電子煙產(chǎn)品[33]。繼美國多個州禁售電子煙之后，巴西、泰國、新加坡、印度等國對電子煙實施全面禁令。近年來，我國對電子煙的監(jiān)管也是重拳出擊。2018年8月28日，國家市場監(jiān)督管理總局、國家煙草專賣局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于禁止向未成年人出售電子煙的通告》，扭轉(zhuǎn)我國煙民低齡化趨勢，2019年11月1日發(fā)布《關(guān)于進一步保護未成年人免受電子煙侵害的通告》，敦促電商平臺及時關(guān)閉電子煙店鋪并將電子煙產(chǎn)品下架，并且明確規(guī)定各類市場主體不得向未成年人銷售電子煙，以進一步保護未成年人免受電子煙侵害。

8 小結(jié)

電子煙相關(guān)性肺損傷目前是一種臨床診斷，EVALI的臨床表現(xiàn)多樣，其診斷需要結(jié)合患者的電子煙接觸史、影像學(xué)表現(xiàn)并排除其他可能的疾病。臨床醫(yī)生需對EVALI提高警惕，做到詳細詢問相關(guān)病史，早期識別該病并予以及時診治，同時對使用電子煙的患者進行健康宣教。電子煙對人類健康的長期危害有待觀察，建議加強對電子煙的規(guī)范化管理，避免電子煙相關(guān)性肺損傷在我國造成不良影響。