謝洪瓊，李丹陽(yáng)，朱亞男

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)是一種起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。數(shù)據(jù)[2]顯示:2020年全球新發(fā)NHL有544 352例，占所有惡性腫瘤新發(fā)病例的第13位；2020年全球NHL死亡人數(shù)259 793例，占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)排名的第12位。發(fā)病部位可以在淋巴結(jié)，也可以在淋巴結(jié)外的組織器官，NHL臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，是異質(zhì)性比較高的一種疾病。NHL大多數(shù)來(lái)源于B細(xì)胞，其中90%的病例表現(xiàn)為CD20(+)，因此治療大部分的NHL有效靶點(diǎn)為CD20，目前臨床上抗CD20單克隆抗體成為最有效的治療CD20(+)NHL的藥物之一。奧妥珠單抗是目前全球臨床首個(gè)人源化、糖基化修飾的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，與Ⅰ型抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗作用機(jī)制相似，其抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用比利妥昔單抗強(qiáng)[3]。目前關(guān)于藥物使用護(hù)理方面相關(guān)文獻(xiàn)比較少。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院于2021年11月至2022年1月，對(duì)28例CD20(+)符合治療指征的NHL患者采用了奧妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療?，F(xiàn)將護(hù)理體會(huì)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組28例NHL患者:男15例、女13例；年齡18～73歲，平均(51.18±13.29)歲；免疫組織化學(xué)均顯示CD20(+)；診斷為濾泡淋巴瘤23例、套細(xì)胞淋巴瘤2例、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例；其中初發(fā)淋巴瘤14例，經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化療后緩解鞏固治療階段淋巴瘤4例，經(jīng)多次利妥昔單抗聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)淋巴瘤7例，復(fù)發(fā)難治彌漫大B淋巴瘤患者經(jīng)10次利妥昔單抗聯(lián)合化療、1次嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療后未緩解1例，濾泡淋巴瘤未治療后疾病進(jìn)展2例；有高血壓病史5例。

1.2 治療方法與結(jié)果

奧妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)給藥方案：根據(jù)不同的聯(lián)合化療方案確定21 d或28 d為一個(gè)周期，成人推薦劑量為1 000 mg，給藥途徑為加入0.9%氯化鈉溶液210 mL稀釋后靜脈輸注；在第1個(gè)周期的第1、8、15天給藥，以及隨后周期的第1天使用，持續(xù)6～8個(gè)周期，以后每2～3個(gè)月鞏固治療一次，具體取決于化療方案。本組28例患者均按照藥品說(shuō)明書(shū)上速率遞增的給藥方式輸注。12例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)(infusion-related reactions，IRR)，經(jīng)處理后癥狀改善。28例患者病情穩(wěn)定，目前按照療程規(guī)范治療中。

2 護(hù)理

2.1 用藥護(hù)理

2.1.1用藥前準(zhǔn)備

IRR是奧妥珠單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、胸悶、氣促、血氧飽和度下降、血壓下降及休克等癥狀[4]。為降低IRR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本組28例患者在輸注奧妥珠單抗前1 h常規(guī)使用甲基強(qiáng)的松龍40 mg靜脈注射，前半小時(shí)肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪12.5 mg[3，5]。輸注前，護(hù)士為患者建立靜脈通路(單藥治療的患者可以使用外周靜脈留置針，聯(lián)合化療的患者需要建立深靜脈通路)，并妥善固定，保持通暢。配制方法：靜脈藥物調(diào)配中心護(hù)士按照無(wú)菌操作規(guī)范進(jìn)行藥物配制，從藥瓶中抽取40 mL(含1 000 mg)奧妥珠單抗?jié)饪s液加入0.9%氯化鈉溶液210 mL中配制成250 mL的稀釋液，然后緩慢倒轉(zhuǎn)輸液袋，使藥液充分混勻，避免產(chǎn)生泡沫。給藥前病房護(hù)士檢查是否存在顆粒物和變色，輸注過(guò)程中采用聚氯乙烯輸液器，使用輸液泵控制輸注速度，床邊常規(guī)備心電監(jiān)護(hù)儀及氧氣裝置。

2.1.2控制輸注速度

根據(jù)奧妥珠單抗藥物說(shuō)明書(shū)，血液病房護(hù)士統(tǒng)一學(xué)習(xí)輸注流程。首次使用奧妥珠單抗，起始速度50 mg/h，半小時(shí)后無(wú)IRR調(diào)至100 mg/h，輸注速度每半小時(shí)提高一次，每次提高50 mg/h，直至最大速度為400 mg/h，250 mL的奧妥珠單抗稀釋液全程輸注4 h 15 min。后續(xù)使用時(shí)，若先前出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上的IRR，則以首次輸注方式進(jìn)行給藥；若未出現(xiàn)IRR或僅出現(xiàn)Ⅰ級(jí)IRR，則以100 mg/h的速度開(kāi)始輸注，每半小時(shí)提高100 mg/h，直至最大速度400 mg/h，250 mL的奧妥珠單抗稀釋液全程輸注3 h 15 min。

2.1.3輸注過(guò)程中的護(hù)理

輸注奧妥珠單抗時(shí)，護(hù)士向患者介紹藥物的作用及輸注過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，全程使用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心率、血壓、血氧飽和度。首次輸注開(kāi)始每半小時(shí)測(cè)量患者的生命體征，4 h后改為每小時(shí)測(cè)量一次并記錄。首次輸注未見(jiàn)IRR或出現(xiàn)Ⅰ級(jí)IRR，后續(xù)輸注前2 h每半小時(shí)監(jiān)測(cè)患者的生命體征，2 h后改為每小時(shí)測(cè)量一次并記錄。本組28例患者在整個(gè)輸注過(guò)程中，責(zé)任護(hù)士均按照輸注流程調(diào)節(jié)輸注速度，加強(qiáng)巡視，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的意識(shí)狀態(tài)和病情變化，傾聽(tīng)患者的不適主訴，觀察有無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、氣促、呼吸困難、血氧飽和度下降及血壓異常等不良反應(yīng)。其中，12例患者在輸注過(guò)程中出現(xiàn)IRR，通過(guò)暫停輸注、積極做好對(duì)癥處理，降低向高級(jí)別IRR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，待癥狀改善后繼續(xù)輸注，配制好的藥液在室溫下使用不超過(guò)24 h。

2.2 不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理

2.2.1IRR的護(hù)理

研究[6]顯示，首次輸注奧妥珠單抗IRR發(fā)生率高，可達(dá)69%，第2次及以后用藥時(shí)IRR發(fā)生率明顯下降，約1%。IRR發(fā)生的機(jī)制可能與B細(xì)胞清除后引起細(xì)胞因子釋放有關(guān)，往往不可預(yù)測(cè)，一般在治療終止后消退[5，7]。本組12例有Ⅰ型抗CD20單克隆抗體治療史的患者，首次輸注奧妥珠單抗2例出現(xiàn)IRR；16例初發(fā)、疾病進(jìn)展初治患者，從未使用過(guò)Ⅰ型抗CD20單克隆抗體，首次使用奧妥珠單抗治療10例出現(xiàn)IRR，占比62.5%。本報(bào)告樣本量有限，但I(xiàn)RR的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。本組患者出現(xiàn)的IRR為首次輸注0.5～3 h內(nèi)發(fā)生，后續(xù)輸注均未發(fā)生。發(fā)生IRR的12例患者中10例發(fā)生畏寒、發(fā)熱，最高體溫在38.0～39.8℃；2例出現(xiàn)胸悶、氣促、血氧飽和度下降<95%，其中1例患者血氧飽和度最低降至85%；4例患者血壓輕度下降，波動(dòng)在86～91/37～54 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，基礎(chǔ)血壓為101～125/60～83 mmHg。出現(xiàn)Ⅰ級(jí)IRR，護(hù)士密切觀察患者生命體征變化的同時(shí)繼續(xù)輸注奧妥珠單抗。出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上的IRR，護(hù)士立即停止輸注奧妥珠單抗，更換輸液裝置，連接0.9%氯化鈉溶液250 mL，保持靜脈通道的通暢，遵醫(yī)囑給予甲基強(qiáng)的松龍40 mg靜脈注射；患者出現(xiàn)胸悶、氣促、血氧飽和度下降，予低流量(2～3 L/min)雙鼻導(dǎo)管吸氧，低流量吸氧后血氧飽和度未改善，低至85%，改氧袋面罩(10～15 L/min)吸氧，直至氧飽和度≥96%；患者出現(xiàn)血壓輕度下降，遵醫(yī)囑增加輸液量500 mL、加快輸液速度；患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)冷，加蓋棉被做好保暖。原有高血壓史并長(zhǎng)期口服降壓藥的患者，在輸注奧妥珠單抗前12 h、輸注過(guò)程中和輸注結(jié)束后1 h內(nèi)，避免使用降壓藥物，以免發(fā)生低血壓。本組5例有高血壓史的患者，由于奧妥珠單抗輸注當(dāng)天未服降壓藥，有2例出現(xiàn)血壓上升，波動(dòng)在173～174/79～99 mmHg(用藥前口服降壓藥基礎(chǔ)血壓維持在138～143/62～81 mmHg)，醫(yī)囑予舌下含服硝苯地平緩釋片10 mg，繼續(xù)心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征。經(jīng)過(guò)上述處理，癥狀出現(xiàn)后0.5～2 h逐漸改善，癥狀消退后以不超過(guò)發(fā)生IRR時(shí)輸注速度一半的速度重新開(kāi)始輸注，繼續(xù)采用逐漸遞增速度給藥，直至輸注完畢。

2.2.2血液毒性的護(hù)理

中性粒細(xì)胞減少和血小板減少是奧妥珠單抗聯(lián)合化療常見(jiàn)的血液毒性反應(yīng)。研究[3-4]顯示，使用奧妥珠單抗治療期間發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)較高，維持治療和隨訪期風(fēng)險(xiǎn)有所降低。治療期間護(hù)士關(guān)注患者的體溫變化，監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)，觀察有無(wú)感染和出血；做好患者個(gè)人衛(wèi)生及醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生，預(yù)防醫(yī)院感染；必要時(shí)遵醫(yī)囑皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子和經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物，2級(jí)以上血小板減少癥的患者需給予促血小板生長(zhǎng)因子、輸注血小板[8-9]。本組1例初發(fā)濾泡淋巴瘤首次使用奧妥珠單抗聯(lián)合CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、地塞米松)方案化療第10天，中性粒細(xì)胞從正常值減少至0.04×109/L，為中性粒細(xì)胞重度減少，醫(yī)囑予使用長(zhǎng)效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子6 mg皮下注射，2 d后中性粒細(xì)胞上升至1.48×109/L。另1例難治復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤患者首次使用奧妥珠單抗前血小板計(jì)數(shù)65×109/L，全程奧妥珠單抗輸注用時(shí)22 h，輸注過(guò)程中出現(xiàn)雙下肢皮膚散在瘀點(diǎn)，血常規(guī)檢驗(yàn)提示血小板計(jì)數(shù)降低至10×109/L。護(hù)士指導(dǎo)患者絕對(duì)臥床，保持情緒穩(wěn)定，勿進(jìn)食粗糙、堅(jiān)硬的食物，飲食以半流質(zhì)為主，勿用牙簽剔牙，保持大便通暢，指導(dǎo)患者采取有效措施避免重要臟器發(fā)生出血。該患者屬于重度(3級(jí))血小板減少癥，醫(yī)囑予重組人血小板生成素注射液15 000 IU每日一次皮下注射、酚磺乙胺注射液1 500 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中每日一次靜脈滴注、臨時(shí)輸注血小板10 IU，經(jīng)積極處理，5 d后患者血小板計(jì)數(shù)維持在(20～70)×109/L，未發(fā)生內(nèi)臟出血，病情趨于好轉(zhuǎn)。

2.2.3腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)的護(hù)理

TLS一般發(fā)生在聯(lián)合化療后1～7 d，淋巴瘤細(xì)胞大量溶解后，細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物快速進(jìn)入血液循環(huán)，超過(guò)腎臟代謝能力，引起高尿酸血癥、急性腎功能不全、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥等一系列代謝紊亂表現(xiàn)[10]。嚴(yán)重者可引發(fā)急性腎損傷和心律失常等威脅生命的并發(fā)癥，因此，預(yù)防TLS尤為重要。本組28例患者中，聯(lián)合化療15例。為避免發(fā)生TLS，醫(yī)護(hù)人員采取以下預(yù)防措施：治療期間密切觀察患者病情，保持24 h出入量平衡，評(píng)估尿量有無(wú)減少或無(wú)尿，定期測(cè)量體重，觀察有無(wú)皮膚水腫情況；定期監(jiān)測(cè)腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?，評(píng)估有無(wú)高鉀、高磷、高尿酸、低鈣等電解質(zhì)紊亂；鼓勵(lì)患者多飲水，保證每日飲水量>2 500 mL，聯(lián)合化療時(shí)充分補(bǔ)液、水化、堿化，保證尿量>3 000 mL/d；指導(dǎo)患者做好飲食管理，少進(jìn)食橘子、香蕉、菠菜等高鉀食物，忌食含磷豐富的動(dòng)物肝臟、蝦皮和嘌呤高的動(dòng)物內(nèi)臟及堅(jiān)果類食物，鼓勵(lì)患者進(jìn)食牛奶、蘇打餅干及水果等堿性食物，以增加尿液的堿性程度。本組15例奧妥珠單抗聯(lián)合化療患者，經(jīng)以上措施積極預(yù)防，治療期間血鉀、血磷、血鈣及尿酸無(wú)異常，未發(fā)生TLS。

2.2.4全身反應(yīng)的護(hù)理

全身反應(yīng)發(fā)生的原因，可能是奧妥珠單抗與體內(nèi)靶點(diǎn)結(jié)合后釋放細(xì)胞因子有關(guān)。在用藥過(guò)程中密切關(guān)注患者的不適主訴，及早發(fā)現(xiàn)患者的全身癥狀，并做好對(duì)癥處理；輸注奧妥珠單抗期間及結(jié)束1 h內(nèi)，限制活動(dòng)，床上如廁，患者家屬24 h陪護(hù)。本組有3例患者出現(xiàn)頭暈、頭脹痛、下肢酸脹、肌肉無(wú)力或意識(shí)不清等全身性反應(yīng)，出現(xiàn)于首次輸注奧妥珠單抗后1～3 h內(nèi)，后續(xù)輸注過(guò)程中未發(fā)生。其中2例患者因發(fā)熱導(dǎo)致頭暈、頭脹痛、肌肉痙攣、酸痛，呈持續(xù)性，疼痛評(píng)分均為3分，醫(yī)囑予復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片0.25 g口服，1 h后癥狀緩解；另1例患者床邊如廁過(guò)程中感頭暈、大汗淋漓、血壓偏低，出現(xiàn)意識(shí)不清1 min后自行轉(zhuǎn)為清醒，家屬陪伴在側(cè)并進(jìn)行呼救，患者未發(fā)生跌倒事件，考慮該患者床邊如廁時(shí)，體位改變導(dǎo)致的體位性低血壓，護(hù)士立即將患者扶至床上平臥，通過(guò)第2條靜脈通道輸注復(fù)方氯化鈉注射液500 mL補(bǔ)充血容量。本組患者住院治療期間沒(méi)有因?yàn)轭^暈、下肢酸脹、肌肉無(wú)力等發(fā)生意外傷害事件。

2.2.5胃腸道反應(yīng)的護(hù)理

奧妥珠單抗與胃腸道內(nèi)的靶點(diǎn)結(jié)合，刺激胃腸道黏膜，是引起胃腸道反應(yīng)的可能原因。本組2例胃腸道反應(yīng)均發(fā)生在患者首次輸注過(guò)程中。1例患者在首次輸注過(guò)程中嘔吐1次，為胃內(nèi)容物，遵醫(yī)囑給予鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg+0.9%氯化鈉溶液20 mL靜脈注射對(duì)癥治療；患者嘔吐后，護(hù)士觀察嘔吐物的量及性狀、嘔吐的次數(shù)、嘔吐物有無(wú)帶血絲，評(píng)估嘔吐的癥狀分級(jí)，及時(shí)清除嘔吐物，指導(dǎo)患者用溫水漱口，減少口腔內(nèi)的異味，保持口腔清潔。該患者嘔吐物隱血試驗(yàn)陰性，經(jīng)處理后未發(fā)生再次嘔吐，屬于嘔吐癥狀Ⅰ級(jí)。另1例患者發(fā)生IRR后1.5 h內(nèi)解稀便4次，護(hù)士觀察患者的排便情況，了解大便的次數(shù)、顏色、量及性狀等，觀察伴隨癥狀，評(píng)估腹瀉的程度；囑患者勿飲用牛奶、進(jìn)食生冷及含豐富纖維的食物，飲食以少渣、易消化軟食為主。隨著IRR癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，該患者后續(xù)未出現(xiàn)再次解稀便及腹瀉情況。

3 小結(jié)

奧妥珠單抗在國(guó)內(nèi)上市不久，目前應(yīng)用尚不廣泛，奧妥珠單抗藥物輸注不良反應(yīng)發(fā)生率高，本報(bào)告可以為臨床奧妥珠單抗的用藥護(hù)理提供借鑒，后期仍需要通過(guò)大量臨床實(shí)踐積累護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化護(hù)理干預(yù)措施，從而減少奧妥珠單抗藥物輸注不良反應(yīng)的發(fā)生。