陳煜 李碧艷
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)屬臨床常見病癥,以青年女性較為多見,發(fā)病機制臨床尚未明確,多認為與遺傳、內(nèi)分泌、免疫異常等有一定關(guān)聯(lián)性,患者臨床多表現(xiàn)為皮膚紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀,嚴重影響患者身體健康[1-2]。醋酸潑尼松片為臨床針對SLE患者常用治療藥物,可于一定程度緩解病情,但對部分患者效果欠佳[3]。故仍需聯(lián)合其他藥物,以提高療效。來氟米特屬新型免疫抑制劑,可抑制機體二氫乳清酸脫氫酶活性,調(diào)節(jié)機體免疫力,效果顯著。另有研究發(fā)現(xiàn),miRNA基因可參與SLE發(fā)生、發(fā)展[4]。但目前臨床關(guān)于來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片能否通過調(diào)節(jié)機體MiRNA基因相對表達量而緩解病情鮮有報道?;诖耍狙芯窟x取廈門大學附屬第一醫(yī)院114例SLE患者,旨在從療效、安全性、MiRNA基因相對表達量等層面分析來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片應用價值,分析如下。
選取2019年12月-2020年8月本院114例SLE患者。納入標準:符合SLE相關(guān)診斷標準;非重度活動期;無嚴重風濕?。话槠つw紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀。排除標準:嚴重惡性腫瘤;依從性差;嚴重器質(zhì)性疾?。贿^敏體質(zhì);認知功能不全;精神疾病史;妊娠、哺乳期女性。按隨機數(shù)字表法分成聯(lián)合組(n=57)、常規(guī)組(n=57)。其中聯(lián)合組男18例,女39例;年齡28~49歲,平均(39.36±4.29)歲;病程3個月~4年,平均(2.04±0.63)年。常規(guī)組男16例,女41例;年齡29~51歲,平均(40.21±4.52)歲;病程3個月~5年,平均(2.11±0.67)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者知情并簽署同意書。
常規(guī)組:接受醋酸潑尼松片(山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責任公司,國藥準字H20033023)治療,初始劑量:0.5~1 mg/kg,口服,1次 /d,而后逐漸增加劑量至10 mg/kg,1次/d。聯(lián)合組:于常規(guī)組基礎(chǔ)上予以來氟米特片(福建匯天生物藥業(yè)有限公司,國藥準字H20050175)治療,前3 d,50 mg/次,口服,1次/d,自第4天起,將劑量調(diào)整為20 mg/次,1次/d。兩組持續(xù)治療6個月。
(1)臨床療效,療效評估標準,兩組均于治療6個月后實施療效評估,顯效:臨床癥狀基本消失,24 h尿蛋白等實驗室指標復常,SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)顯著降低;有效:臨床癥狀、實驗室指標明顯改善,SLEDAI有所降低;無效:未及上述標準[6]??傆行?(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)SLEDAI評分:評價兩組治療前、治療3個月及治療6個月的SLEDAI評分,SLEDAI評分標準為0~4分基本無活動;5~9分輕度活動;10~14分中度活動;≥15分重度活動。(3)免疫功能指標:檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的CD4+、CD4+/CD8+水平,取晨空腹靜脈血4 ml,室溫凝固,以 3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心 10 min(半徑=10 cm),分離取上層血清,克曼庫爾特提供的FC500型流式細胞儀檢測CD4+、CD4+/CD8+水平。(4)血清白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)水平:檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的血清IL-8、IL-10水平,取晨空腹靜脈血 4 ml,室溫凝固,以 3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min(半徑=10 cm),分離取上層血清,以酶聯(lián)免疫法檢測IL-8、IL-10水平。(5)miRNA-21、miRNA-155相對表達量:檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的miRNA-21、miRNA-155相對表達量,取晨空腹靜脈血4 ml,室溫凝固,以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心 10 min(半徑 =10 cm),分離取上層血清,采用PCR技術(shù)測定,試劑盒購自珠海麗珠生物科技有限公司,以相對定量法計算miRNA相對量表達,以2-△△CT法分析基因相對表達量。(6)不良反應:比較兩組不良反應發(fā)生率,包括轉(zhuǎn)氨酶升高、肺部感染、胃腸道反應、頭痛。
聯(lián)合組總有效率為91.23%,較常規(guī)組的75.44% 高(P<0.05),見表1。
表1 兩組臨床療效比較[例(%)]
與治療前對比,治療3、6個月兩組SLEDAI評分均下降(P<0.05);治療 3、6個月聯(lián)合組SLEDAI評分均較常規(guī)組低(P<0.05),見表2。
表2 兩組SLEDAI評分比較[分,(±s)]
表2 兩組SLEDAI評分比較[分,(±s)]
注:F組間=22.524,P組間<0.001;F時間=74.992,P時間<0.001;F組間·時間=36.155,P組間·時間<0.001。*與本組治療前對比,P<0.05;#與本組治療3個月對比,P<0.05;△與常規(guī)組同時間點對比,P<0.05。
組別 治療前 治療3個月 治療6個月聯(lián)合組(n=57) 12.38±2.57 6.23±1.26*△ 3.31±0.84*#△常規(guī)組(n=57) 11.76±2.54 8.76±1.24* 5.86±1.12*#
與治療前相比,治療3、6個月兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均上升(P<0.05);治療 3、6個月聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+水平均較常規(guī)組高(P<0.05),見表3。
表3 兩組免疫功能指標比較(±s)
表3 兩組免疫功能指標比較(±s)
注:CD4+:F組間=9.087,P組間<0.001;F時間=26.638,P時間<0.001;F組間·時間=12.476,P組間·時間<0.001。CD4+/CD8+:F組間=9.694,P組間<0.001;F時間=24.113,P時間<0.001;F組間·時間=12.375,P組間·時間<0.001。*與本組治療前對比,P<0.05;#與本組治療 3個月對比,P<0.05;△與常規(guī)組同時間點對比,P<0.05。
組別 CD4+(%)CD4+/CD8+治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯(lián)合組(n=57) 28.25±3.11 37.37±3.56*△ 46.82±4.73*#△ 1.39±0.08 1.57±0.09*△ 1.71±0.09*#△常規(guī)組(n=57) 29.11±3.35 32.22±3.27* 40.56±4.46*# 1.40±0.07 1.50±0.08* 1.66±0.08*#
與治療前相比,治療3、6個月兩組血清IL-8、IL-10水平均降低(P<0.05);治療3、6個月聯(lián)合組血清IL-8、IL-10水平較常規(guī)組低(P<0.05),見表4。
表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml,(±s)]
表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml,(±s)]
注:IL-8:F組間=14.530,P組間<0.001;F時間=60.632,P時間<0.001;F組間·時間=26.930,P組間·時間<0.001。IL-10:F組間=42.424,P組間<0.001;F時間=121.969,P時間<0.001;F組間·時間=58.649,P組間·時間<0.001。*與本組治療前對比,P<0.05;#與本組治療3個月對比,P<0.05;△與常規(guī)組同時間點對比,P<0.05。
組別 IL-8 IL-10治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯(lián)合組(n=57) 0.51±0.19 0.34±0.06*△ 0.25±0.03*#△ 48.33±3.81 31.14±2.63*△ 25.71±1.32*#△常規(guī)組(n=57) 0.48±0.20 0.39±0.08* 0.31±0.05*# 47.50±3.80 39.51±2.72* 33.07±1.47*#
與治療前相比,治療3、6個月兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量均降低(P<0.05);治療3、6個月聯(lián)合組miRNA-21、miRNA-155相對表達量較常規(guī)組低(P<0.05),見表5。
表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量比較(±s)
表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量比較(±s)
注:miRNA-21:F組間=9.333,P組間<0.001;F時間=98.953,P時間<0.001;F組間·時間=35.146,P組間·時間<0.001。miRNA-155:F組間=16.411,P組間<0.001;F時間=68.833,P時間<0.001;F組間·時間=25.967,P組間·時間<0.001。*與本組治療前對比,P<0.05;#與本組治療 3個月對比,P<0.05;△與常規(guī)組同時間點對比,P<0.05。
組別 miRNA-21 miRNA-155治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯(lián)合組(n=57) 1.36±0.12 1.01±0.08*△ 0.94±0.03*#△ 1.63±0.14 1.22±0.09*△ 1.04±0.06*#△常規(guī)組(n=57) 1.39±0.10 1.14±0.09* 0.99±0.05*# 1.60±0.16 1.31±0.11* 1.18±0.08*#
聯(lián)合組不良反應發(fā)生率為3.51%,較常規(guī)組的15.79% 低(P<0.05),見表6。
表6 兩組不良反應比較[例(%)]
SLE屬臨床常見風濕免疫病癥,可引發(fā)機體多系統(tǒng)損傷,病情、臨床癥狀復雜多樣,嚴重影響患者生活質(zhì)量[7]。故臨床應采取有效治療方案,以提高患者生活質(zhì)量。
臨床針對SLE多采用醋酸潑尼松片治療,經(jīng)口服進入機體后,可對炎性因子釋放產(chǎn)生一定抑制效果,且能參與破壞免疫活動,抑制免疫母細胞分裂、增殖,降低致敏淋巴細胞活性,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效果,但臨床實際應用時發(fā)現(xiàn),單一用藥對部分患者效果欠佳[8]。故聯(lián)合用藥已勢在必行。來氟米特屬嘧啶合成抑制劑,可降低機體氨酸酶活性,抑制淋巴細胞活化,發(fā)揮顯著免疫調(diào)節(jié)作用[9]。但在醋酸潑尼松片治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合應用來氟米特能否進一步改善病情,仍有待進一步探究?;诖?,本研究在醋酸潑尼松片基礎(chǔ)上,將來氟米特同步應用于57例SLE患者治療當中,數(shù)據(jù)顯示,聯(lián)合組總有效率為91.23%,較常規(guī)組的75.44%高,治療3、6個月SLEDAI評分較常規(guī)組低(P<0.05),與吳文英等[10]研究結(jié)果一致,由此可見,在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上,聯(lián)合應用來氟米特輔助治療可進一步提高療效,促進病情改善。此外,本研究數(shù)據(jù)還顯示,治療3、6個月聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+水平較常規(guī)組高,血清IL-8、IL-10水平較常規(guī)組低(P<0.05),血清IL-8、IL-10為臨床常用炎性因子指標,其中IL-10屬Th2細胞亞群細胞因子,具有免疫調(diào)節(jié)作用,其過度表達時,可增加自身反應淋巴細胞,引發(fā)機體免疫功能紊亂,而IL-8主要由機體單核細胞分泌,其水平過度表達可進一步損傷機體毛細血管,加重病情[11]。由此可見,在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上,聯(lián)合應用來氟米特輔助治療可進一步調(diào)節(jié)機體免疫功能,減輕炎性反應。原因分析為來氟米特經(jīng)口服進入機體后,可滲入至淋巴細胞內(nèi)部,并對核糖體嘧啶合成產(chǎn)生影響,從而誘導淋巴細胞凋亡,發(fā)揮顯著抑制免疫應答效果,改善機體免疫功能,調(diào)節(jié)血清IL-10、IL-8水平。且聯(lián)合組不良反應發(fā)生率為3.51%,較常規(guī)組的15.79%低(P<0.05),說明,加用來氟米特可進一步降低不良反應發(fā)生風險,安全性高。筆者認為,這是由于來氟米特可靶向作用于淋巴細胞,在機體內(nèi)不會殺滅正常細胞有關(guān),加之患者免疫功能進一步提高,從而可有效減少不良反應發(fā)生。
喻少波等[12]發(fā)現(xiàn),miRNA-21、miRNA-155于SLE患者機體中相對表達量較高,可活化BMP信號通路,促進SLE發(fā)生、發(fā)展。既往,臨床主要從療效、安全性、免疫功能等層面分析來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松片治療SLE患者應用價值,鮮有從MiRNA-21、MiRNA-155基因表達方面予以研究。本研究數(shù)據(jù)中,治療3、6個月聯(lián)合組miRNA-21、miRNA-155相對表達量較常規(guī)組低(P<0.05),由此可見,在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上,聯(lián)合應用來氟米特輔助治療可進一步調(diào)節(jié)miRNA-21、miRNA-155相對表達量,可能是控制SLE病情重要途徑之一,但具體機制尚不清楚,后期可作為研究重點,做進一步深入探究。
綜上,在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎(chǔ)上,聯(lián)合應用來氟米特輔助治療可進一步提高效果,調(diào)節(jié)免疫功能及miRNA-21、miRNA-155基因相對表達,減輕炎性反應,減少不良反應發(fā)生。