氨磺必利治療精神分裂癥的濃度參考范圍和警戒值

張 燕，孫麗莎*，李 嬋，崔小花，戴尊孝，鄭 璇

（1.西安市精神衛(wèi)生中心，陜西 西安 710100；2.西安市藥學(xué)（精神衛(wèi)生）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710100；3.陜西省藥品和疫苗檢查中心，陜西 西安 710065

氨磺必利為2011年在我國上市的第二代抗精神病藥物，其對精神分裂癥癥狀的改善優(yōu)于喹硫平、利培酮和阿立哌唑等藥物[1]，有助于改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和陽性癥狀，且安全性好[2-3]，雖致代謝綜合征風(fēng)險低，但易出現(xiàn)高催乳素血癥，繼而引發(fā)血脂升高等不良反應(yīng)[4]。而且催乳素會導(dǎo)致糖耐量降低，是致糖尿病的激素[5]。神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，AGNP）建議對氨磺必利進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，推薦強(qiáng)度為強(qiáng)烈推薦使用（級別1）[6]。氨磺必利藥物濃度存在較大的個體差異[7]，在臨床治療中應(yīng)結(jié)合治療藥物監(jiān)測。治療藥物監(jiān)測是定時采集患者的血液并測定其中的藥物濃度，以藥動學(xué)和藥效學(xué)基本理論為基礎(chǔ)，通過藥物分析手段探討藥物在體內(nèi)的代謝情況，并進(jìn)行個體化治療，以提高療效及避免發(fā)生毒副反應(yīng)的重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)[8]。中國人群的氨磺必利平均藥物濃度普遍高于AGNP推薦的參考范圍[9-11]，所以對氨磺必利的治療藥物監(jiān)測制定出有效參考范圍是十分必要的。本研究通過分析并探索氨磺必利濃度安全有效的參考范圍及警戒值，為促進(jìn)氨磺必利個體化用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2019年1月-2021年3月在陜西省精神衛(wèi)生中心住院治療的精神分裂癥患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無嚴(yán)重軀體合并癥；②符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③連續(xù)服用氨磺必利7天以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重大、慢性疾病者；②酒精或藥物依賴者；③妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共200例。本研究經(jīng)西安市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準(zhǔn)（XAJWKY-201801）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及臨床資料收集

收集患者年齡、性別、治療時間、單日給藥劑量、臨床診斷、治療前和治療后的量表評分、出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及聯(lián)合用藥情況。

1.2.2 臨床療效評定

治療前及治療后的療效評定分別于入院時和氨磺必利治療7天以上監(jiān)測其濃度時，由臨床工作5年及以上的主治醫(yī)師選用陽性癥狀量表（The Scale for the Assessment of Positive Symptoms，SAPS）和陰性癥狀量表（The Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）或陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）進(jìn)行評定。上述量表在總評分及相關(guān)因子評分均顯著相關(guān)（P<0.01）[12-13]。

SAPS共34個條目，包括幻覺、妄想、怪異行為、陽性思維形式障礙4個維度。SANS共24個條目，包括情感平淡或遲鈍、思維貧乏、意志缺乏、興趣/社交缺乏、注意障礙5個維度。在SAPS和SANS中，采用0～5分計(jì)分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重[12]。計(jì)算SAPS和SANS總評分及減分率，減分率=（治療前總評分－治療后總評分）/治療前總評分×100%[14]。

陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）共30個條目，包括陽性癥狀（7個條目）、陰性癥狀（7個條目）和一般精神病理分量表（16個條目）三個分量表。各條目按癥狀嚴(yán)重程度從無到極重，分別計(jì)1～7分[12]。在PANSS中，癥狀全“無”基礎(chǔ)總評分為30分，故減分率=（治療前總評分－治療后總評分）/（治療前總評分－30分）×100%[14-15]。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：減分率<25%為治療無效，≥25%為治療有效（25%～49%為好轉(zhuǎn)，50%～74%為顯著進(jìn)步，≥75%為基本痊愈）。

1.2.3 氨磺必利濃度測定及界值選取方法

晨起抽取患者靜脈血檢測氨磺必利濃度，采血時間與末次服用氨磺必利時間間隔12 h。采血管3 000 r/min離心5 min，取50μL上清液，加入乙腈500 μL，渦旋40 s，17 757 g離心10 min，吸取300μL上清液于96孔深孔板進(jìn)行LC-MS/MS檢測分析。采用電噴霧（ESI）離子源，多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）方式進(jìn)行檢測，噴霧電壓4.5 kV，霧化氣流3 L/min，加熱氣流10 L/min，干燥氣流10 L/min，脫溶劑管溫度250℃，加熱塊溫度350℃，氨磺必利定量離子對m/z 370.10→242.0。色譜柱為MSCB（3.0 mm×50 mm，3.3μm）C18分析柱，流動相為甲醇-0.1%甲酸水溶液（50∶50，v/v），等度洗脫，流速為0.5 mL/min，柱溫為45℃，自動進(jìn)樣器溫度設(shè)置為4℃，進(jìn)樣量為1μL，分析時間2 min。

根據(jù)以往監(jiān)測氨磺必利濃度未超過2 000 ng/mL，故濃度為100～800 ng/mL時，以每100 ng/mL遞增，濃度為800～2 000 ng/mL時，每200 ng/mL遞增，分別做為探索界值，計(jì)算氨磺必利有效病例檢出率，并結(jié)合不良反應(yīng)發(fā)生率和減分率進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，臨床血液樣本測定數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，以M（Q1～Q3）表示，計(jì)量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析、皮爾遜相關(guān)和線性回歸等方法進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。采用陰陽性預(yù)測值方法探索參考范圍及警戒值：a為≥參考界值有效例數(shù)，b為<參考界值有效例數(shù)，c為≥參考界值無效例數(shù)，d為<參考界值無效例數(shù)?！輩⒖冀缰涤行z出率為a/（a+c），<參考界值有效檢出率為b/（b+d），兩者相加即為參考界值的有效檢出率。以參考界值的有效檢出率、不良反應(yīng)發(fā)生率和減分率共同確定氨磺必利濃度參考范圍及警戒值。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料和不同年齡段者氨磺必利濃度比較

200例精神分裂癥患者中，男性72例，女性128例；年齡14～74歲[（35.79±12.04）歲]，年齡<18歲5例，18～60歲191例，>60歲4例。不同年齡段的患者氨磺必利濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.815，P=0.910）。見表1。

表1 不同年齡段的患者氨磺必利濃度比較[M（Q1～Q3），ng/mL]

2.2 患者治療前后量表評分及療效比較

治療后，無效44例，好轉(zhuǎn)56例，顯著進(jìn)步66例，基本痊愈34例。見表2。

表2 患者治療前后量表評分及療效

2.3 不同劑量組氨磺必利濃度比較

不同劑量組的患者氨磺必利濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.745，P>0.05）。見表3。

表3 不同單日給藥劑量的患者氨磺必利濃度比較[M（Q1～Q3），ng/mL]

2.4 不同療效組氨磺必利劑量和濃度比較

氨磺必利療效與濃度的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.023，P=0.744）。不同療效組的患者氨磺必利單日給藥劑量和藥物濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.902、1.343，P均>0.05）。見表4。

表4 不同療效組氨磺必利劑量和濃度比較

2.5 不同濃度組不良反應(yīng)發(fā)生情況

共有165例患者發(fā)生了不良反應(yīng)，其中催乳素異常85例，便秘62例，錐體外系副反應(yīng)48例，嗜睡、乏力21例，心動過緩16例，心慌、心動過速15例，頭暈9例，白細(xì)胞升高5例，中性粒細(xì)胞偏高1例。

根據(jù)氨磺必利濃度范圍，以每500 ng/mL作為分組等級，將患者劃分為四組。每組氨磺必利濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率的非線性回歸（曲線擬合）為：y=100x/（78.13+x），r=0.960。見表5。

表5 不同濃度組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.6 單一用藥組與聯(lián)合用藥組的療效和不良反應(yīng)比較

氨磺必利單一用藥組和聯(lián)合用藥組治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（74.29%vs.78.18%，F(xiàn)=2.198，P>0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（74.29%vs.81.82%，F(xiàn)=0.095，P>0.05）。見表6。

表6 氨磺必利單一用藥組與聯(lián)合用藥組治療有效率與不良反應(yīng)

2.7 氨磺必利濃度參考范圍及警戒值的確定

依據(jù)前文1.2.3制作表7，當(dāng)氨磺必利濃度超過100 ng/mL時，界值有效檢出率總體呈上升趨勢，直至1 400 ng/mL時，界值有效檢出率降低。當(dāng)氨磺必利濃度為100～600 ng/mL時，減分率均≥42%，不良反應(yīng)發(fā)生率為53%～85%；當(dāng)氨磺必利濃度為600 ng/mL時，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)85%，之后不良反應(yīng)發(fā)生率持續(xù)增加，故100～600 ng/mL可作為參考范圍。當(dāng)氨磺必利濃度為1 400～1 800 ng/mL時，濃度越高，減分率越低，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，故1 400 ng/mL可作為警戒值。見表7。

表7 氨磺必利濃度不同參考界值的有效檢出率、不良反應(yīng)發(fā)生率及減分率

3 討 論

在當(dāng)前精神科疾病發(fā)病率上升的趨勢下，藥物干預(yù)作為治療精神科疾病的主要手段，在保證療效的同時更應(yīng)追求精準(zhǔn)用藥以確保用藥安全性。有研究指出，氨磺必利治療精神分裂癥易發(fā)生催乳素升高的不良反應(yīng)[16]，在本研究收集的200例接受氨磺必利治療的精神分裂癥患者中，有165例發(fā)生了不良反應(yīng)，其中催乳素異常85例。在療效方面，氨磺必利聯(lián)合心理干預(yù)或奧氮平、阿立哌唑、氯氮平等均有助于提高療效[17-20]。本研究中，聯(lián)合用藥的患者中，治療有效例數(shù)的比例高于單一用藥治療者中有效例數(shù)比例，同時不良反應(yīng)發(fā)生率也高于單一用藥的患者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究對氨磺必利藥物濃度的研究表明，不同年齡段、不同單日給藥劑量的患者氨磺必利濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。笪素娟[21]研究報道，老年人藥物代謝能力差，體內(nèi)游離藥物蓄積可增加藥物毒性。但本研究只納入了4例老年患者，可能無法更充分地說明老年人與其他年齡段患者氨磺必利濃度的差異。最低氨磺必利濃度界值100 ng/mL對應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率為81%；當(dāng)界值為800 ng/mL時，不良反應(yīng)發(fā)生率最高，故而臨床選用氨磺必利治療時應(yīng)謹(jǐn)慎給藥。在氨磺必利劑量與濃度方面，不同單日給藥劑量組氨磺必利濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然根據(jù)劑量分組的氨磺必利濃度中位數(shù)值隨劑量增加而增加，但是同時在0.2～0.4 g/d組中也出現(xiàn)了較高的四分位數(shù)值（1 020.33 ng/mL），說明可能無法通過劑量來推測藥物濃度?？赡芘c藥物代謝的個體差異有關(guān)，同時氨磺必利濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率呈非線性相關(guān)（r=0.960），提示氨磺必利濃度越高，不良反應(yīng)發(fā)生率越高。

關(guān)于氨磺必利藥物濃度參考范圍方面，當(dāng)氨磺必利藥物濃度為600～800 ng/mL時，不良反應(yīng)發(fā)生率均≥85%，且不同參考界值的有效檢出率接近。由于氨磺必利濃度為1 800～2 000 ng/mL的患者只有3例，故不做考慮，僅將濃度為600 ng/mL時85%的不良反應(yīng)發(fā)生率定為基數(shù)，超過600 ng/mL的藥物濃度則不納入?yún)⒖挤秶詫?00 ng/mL作為參考范圍上限。當(dāng)藥物濃度為100 ng/mL時，減分率為43%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于基數(shù)85%，故將100 ng/mL定為參考范圍下限。當(dāng)氨磺必利濃度為200 ng/mL時，不良反應(yīng)發(fā)生率最低，界值有效率檢出率和減分率均較高，故最佳療效的藥物濃度應(yīng)為200 ng/mL。當(dāng)藥物濃度為1 400～1 800 ng/mL時，參考界值有效檢出率與減分率大幅下降，同時不良反應(yīng)發(fā)生率最高，故將1 400 ng/mL定為氨磺必利藥物濃度警戒值。

綜上所述，建議氨磺必利藥物濃度參考值范圍為100～600 ng/mL，最佳有效濃度為200 ng/mL，警戒值為1 400 ng/mL。這與廣州醫(yī)科大學(xué)王占璋等[10]提出的參考范圍150～600 ng/mL接近，本研究與其他研究[10-11]所得出的氨磺必利有效藥物濃度范圍均高于AGNP指導(dǎo)的參考范圍。由于氨磺必利2011年才在中國上市，關(guān)于中國人群氨磺必利藥物濃度的報道較少，暫未查見對中國西北部人群氨磺必利藥物濃度的研究報道。本研究局限性在于：①收集了200例患者，樣本量有限，且只有部分分組符合正態(tài)分布；②選用SAPS和SANS或PANSS進(jìn)行評定，所有患者未接受統(tǒng)一的量表評定；③由于采用參考界值劃分的陰陽性預(yù)測值的分析方法，在對氨磺必利濃度界值劃分后，部分界值對應(yīng)的例數(shù)偏少。故未來應(yīng)增加樣本數(shù)量，采用統(tǒng)一的量表進(jìn)行評定，進(jìn)一步深入研究。