泮托拉唑鈉靜脈藥物配置中心集中調(diào)配后的有效時(shí)間研究

楊丕輝 楊源燕

摘要：由于PIVAS實(shí)行集中配置、集中輸送，注射液不能及時(shí)送達(dá)臨床。隨著放置時(shí)間增加，注射液物化參數(shù)可能發(fā)生變化。本課題的研究方向是針對對泮托拉唑鈉注射液進(jìn)行pH值、不溶性微粒數(shù)、主要成分含量測定，對調(diào)配后的有效時(shí)間進(jìn)行研究分析，其研究目的為推測雜質(zhì)可能結(jié)構(gòu)，并對配伍禁忌的機(jī)制進(jìn)行調(diào)配后有效時(shí)間初步探討。研究結(jié)果通過發(fā)現(xiàn)對放置不同時(shí)間、配置后的注射液的pH值測定，發(fā)現(xiàn)液體劑型藥物注射液的pH值比固體劑型變化小，即液體劑型注射液更加穩(wěn)定。泮托拉唑鈉藥物不溶性微粒數(shù)增加顯著，通過 LC-MS分析，發(fā)現(xiàn)泮托拉唑鈉隨放置時(shí)間增長而降解明顯，泮托拉唑鈉放置12 h后，主要成分相對百分含量均低于90%，綜上，注射液配置完成后，隨著放置時(shí)間增加，注射液pH值、不溶性微粒數(shù)、主成分含量都會(huì)發(fā)生不同程度的變化，其中泮托拉唑鈉藥物變化較為明顯，不宜久放。

關(guān)鍵詞：泮托拉唑鈉，靜脈藥物，PH值，不溶性微粒數(shù)，主要成分含量測定，分子結(jié)構(gòu)，調(diào)配有效時(shí)間

In order to ensure the safety of clinical medication， modern hospitals began to set up intravenous drug dispensing center， that is， under the operating environment in compliance with GMP， professional pharmacy personnel to configure infusion.To study the effective time of Pantoprazole sodium after concentrated preparation in intravenous drug dispensing centerThe Ph change rate of the solid form drug razole injection was more than 10% ， presumably because the drug structure of Pantoprazole sodium contained sulfoxide group， which was easily oxidized to sulfone group， which led to the increase of acidity. By measuring the number of insoluble particles in the injection， it was found that the number of insoluble particles with particle size ≥10 m varied significantly as compared with that with particle size ≥25 M.It is found that the interaction of positive and negative ions， PKA and chemical reaction are the three key factors that affect the stability of the compatibility of injection， when the difference of PKA between two or more drugs is more than 3.6， it is easy to precipitate. Some drugs are easy to react with each other.As a new proton pump inhibitor， the application of Pantoprazole sodium has the characteristics of high availability， stable bioavailability and irreversible， and its main effect is reflected in the inhibition of H/K-ATPase.A large number of clinical studies have found that 0.9% sodium chloride injection is the best choice for diluting pantoprazole sodium because 0.9% sodium chloride injection has a neutral chemical property， so there's no chemical reaction during the dissolution.When used in combination with other drugs， this product has the advantages of little drug interaction， less drug competition， less drug interaction in Vivo， no mutagenicity， carcinogenic and teratogenic effects，with high bioavailability.Pivas to carry out intravenous drug centralized allocation， improve the quality and efficiency of drug allocation work， worthy of further promotion.

一、泮托拉唑鈉簡介和分析目的意義

泮托拉唑鈉是一種臨床上常用的抑制胃酸分泌的藥物，在胃黏膜上皮細(xì)胞表面有一種細(xì)胞叫做壁細(xì)胞，泮托拉唑鈉可以通過與壁細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。泮托拉唑鈉可以抑制兩種情況的胃酸分泌，一種情況是抑制正常狀態(tài)下胃酸的分泌，另外一種情況是抑制夜間胃酸的分泌。泮托拉唑鈉可以抑制白天及夜間胃酸的分泌，因此抑酸能力比較強(qiáng)，通常用來治療高胃酸分泌的胃潰瘍。泮托拉唑鈉治療胃潰瘍的治愈率高，不良反應(yīng)少，是臨床上常用的抑酸藥物。目前國內(nèi)的大部分醫(yī)院都啟用了藥物配置中心， 大多靜脈輸注藥物通過PIVAS配置后到臨床科室使用，靜脈藥物從PIVAS配置后到臨床科室給患者使用需要2～6h，甚至更長時(shí)間;而泮托拉唑鈉分子結(jié)構(gòu)中具有磺?；讲⑦溥颦h(huán)，其配置后穩(wěn)定性較差，其中pH值的影響最大，如果pH值值不在藥物的穩(wěn)定范圍內(nèi)，就有可能發(fā)生變色、聚合反應(yīng)和不溶性微粒的生成等現(xiàn)象。因此，國際醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（Joint Commission International，JCI）要求靜脈藥物配置后應(yīng)標(biāo)注配置時(shí)間和有效時(shí)間。

二、泮托拉唑鈉集中調(diào)配后有效時(shí)間的研究分析

（1）準(zhǔn)備儀器和藥品

實(shí)驗(yàn)儀器準(zhǔn)備：高效液相色譜檢測儀、精密PH測定儀、微粒分析儀。

實(shí)驗(yàn)藥品準(zhǔn)備：4個(gè)廠家泮托拉唑鈉（湖北荷普藥業(yè)股份有限公司、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司、成都百裕制藥股份有限公司、杭州中美華東制藥有限公司）和科倫0.9%氯化鈉注射液100ml、0.9%氯化鈉注射液250ml。

（2）研究方法

1.藥液性狀、PH、不溶性微粒和濃度的測定相關(guān)數(shù)據(jù)以《中國藥典》（2015年版）為標(biāo)準(zhǔn)。

2.藥液配置：在PIVAS水平層流操作臺(tái)上，按照無菌操作要求將四個(gè)廠家泮托拉唑鈉40mg分別與0.9%氯化鈉注射液100ml和0.9%氯化鈉注射液250ml進(jìn)行配置試驗(yàn)。

3.試驗(yàn)時(shí)間段的設(shè)置：PIVAS配置輸液并送達(dá)臨床科室通常情況不超過2h，臨床科室護(hù)士給患者用藥所用時(shí)間通常在1～4h內(nèi)，因此藥物配置后穩(wěn)定性研究時(shí)間限應(yīng)不小于6h，因此設(shè)置時(shí)間節(jié)點(diǎn)為0，1，2，4，6h。配置后考察指標(biāo)為性狀、PH、不溶性微粒和濃度變化。

4.觀察配置好的4個(gè)廠家泮托拉唑鈉藥液分別在0h，1h，2h，4h，6h5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的顏色變化，以藥液顏色變化為依據(jù)對4個(gè)廠家泮托拉唑鈉藥物配置后的穩(wěn)定性進(jìn)行判斷。

5.利用精密pH測定儀測定配置好的4個(gè)廠家泮托拉唑鈉藥液分別在0h，1h，2h，4h，6h5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的pH值。

6.利用微粒分析儀分析配置好的4個(gè)廠家泮托拉唑鈉藥液分別在0h，1h，2h，4h，6h5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)不溶性微粒。

7.利用高效液相色譜檢測儀測定配置好的4個(gè)廠家泮托拉唑鈉藥液分別在0h，1h，2h，4h，6h5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的濃度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±S）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

測定方法：照高效液相色譜法（中國藥典1995年版二部附錄V D）測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g，磷酸二氫鈉0.18g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得。）—乙腈（70：30）為流動(dòng)相，檢測波長為288nm，理論板數(shù)按泮托拉唑鈉峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。 測定法 取裝量差異項(xiàng)下內(nèi)容物適量（約相當(dāng)于泮托拉唑20mg），精密稱定，加流動(dòng)相適量，溶解并稀釋制成每1ml約含50μg的供試品溶液;精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積;另取泮托拉唑鈉對照品適量同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

根據(jù)泮托拉唑鈉在酸性條件下不穩(wěn)定、堿性環(huán)境下較穩(wěn)定的特點(diǎn)及臨床用藥情況，分別將其與4個(gè)廠家的藥業(yè)進(jìn)行配置，測定 pH 值、不溶性微粒和顏色的變化，為臨床合理配伍提供依據(jù)，光阻法系在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查靜脈用注射劑中不溶性微粒（ 2 ～ 50 μm） 的大小及數(shù)量。將泮托拉唑鈉專用溶劑 10ml 溶于泮托拉唑鈉粉針 40mg 中，再用 pH 值為 4.5 的 0.9% 氯化鈉注射液溶解于100ml 干燥容量瓶中定容，搖勻。取上述溶液 0. 5ml 分別置于 10ml 干燥容量瓶中，以 pH 值為 4.5 的 0.9% 氯化鈉注射液稀釋至刻度（ 濃度為 0.02mg /ml） ，按紫外分光光度法于波長190 ～ 400nm 范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，泮托拉唑鈉在波長 288.40nm 處有最大吸收，Amax為 0.7555，見圖2。配伍穩(wěn)定性的考察： 將 0.9% 氯化鈉注射液適量分別用 0.01mol /L 鹽酸（ HCl） 和 0.01mol /L 氫氧化鈉（ NaOH） 調(diào)節(jié)pH 值分別至4.5、5.5、6.5、7.5。按臨床常用劑量，將注射用泮托拉唑鈉的40mg 用上述配制好的不同 pH 值 0.9% 氯化鈉注 射液溶解，并置于 100ml 干燥容量瓶中定容，搖勻。分別在 0、 0. 5、1.0、2.0、4。0h 后觀察其色澤、澄明度，并測定 pH 值。分別吸取配伍液 0. 5ml 置于 10ml 干燥容量瓶中，以不同 pH 值 0.9% 氯化鈉注射液稀釋至刻度（ 濃度為 0. 02mg /ml） ，190 ～ 400nm 波長范圍紫外掃描，觀察吸收峰位及峰形變化，并以最大紫外吸收值計(jì)算含量（ 配伍 0 時(shí)含量計(jì)為 100% ） 。

注射劑中的不溶性微粒進(jìn)入人體血液后，可引起血管栓塞、過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)注射用泮托拉唑鈉80 mg，pH 9. 5 ～ 11. 0，0. 9% 氯化鈉注射液： 250 mLpH 4. 5 ～ 7. 0;取微粒檢查用水 50 mL，光阻法測定要求每 10 mL 中含 10 μm 以上的不溶性微粒應(yīng)在 10 粒以下，含 25 μm 以上的不溶性微粒應(yīng) 在 2 粒以下。否則表明微粒檢查用水、玻璃儀器或 試驗(yàn)環(huán)境不適于進(jìn)行微粒檢查，應(yīng)重新處理，檢測符合規(guī)定后方可進(jìn)行供試品檢查。pH 的測定供試品分別按中國藥典 2005 年版二部[2]pH 測定法測定 pH。結(jié)果見表 1。 不溶性微粒的測定供試品分別按中國藥典2005 年版二部不溶性微粒檢查法中的光阻法測定不溶性微 粒。光阻法系在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查靜脈用注射劑中不溶性微粒（ 2 ～ 50 μm） 的大小及數(shù)量。中國藥典 2005 年版二部對靜脈用注射劑的不溶性微粒限度有具體規(guī)定。標(biāo)示裝量為 100 mL 或 100 mL 以上的靜脈用注射液，除另有規(guī)定外，每 1 mL 中含 10 μm 以上的微粒不得過 25 粒，含 25 μm 以上的微粒不得過 3 粒; 靜脈注射用無菌粉末，除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10 μm 以上的微粒不得過 6000 粒，含 25 μm 以上的粒不得過 600 粒。取供試品，用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，精密加入適量微粒檢查用水，小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內(nèi)容物溶解，靜置適當(dāng)時(shí)間脫氣，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，不加攪拌，由儀器直接抽取適量溶液（ 以不吸入氣泡為限） ，測定并記錄數(shù)據(jù); 另取至少 2 個(gè)供試品，同法測定。第一個(gè)供試品的數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)測定結(jié)果的平均值計(jì)算。取輸液，用水將容器外壁洗凈，小心翻轉(zhuǎn) 20 次，使溶液混合均勻，立即小心開啟容器，直接將輸液瓶置于取樣器上，不加攪拌，由儀器直接抽取適量溶液（ 以不吸入氣泡為限） ，依法測定 3 次，每次取樣應(yīng)不少于 5 mL，記錄數(shù)據(jù); 另取至少 2 個(gè)供試品，同法測定。每個(gè)供試品第一次數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)測定結(jié)果的平均值計(jì)算;取注射用泮托拉唑鈉，用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，精密加入適量已經(jīng)用水將容器外壁洗凈的輸液，小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內(nèi)容物溶解完全，靜置適當(dāng)時(shí)間脫氣，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，不加攪拌，由儀器直接抽取適 量溶液（ 以不吸入氣泡為限） ，依法測定，記錄數(shù)據(jù)， 測定結(jié)果的平均值計(jì)算。分別于 0，0. 5，1，1. 5，2， 2. 5，3，3. 5，4，4. 5，5 h 后測定 pH、不溶性微粒和顏色

三、研究結(jié)果

泮托拉唑鈉配伍液 泮托拉唑鈉與不同 pH 值 0. 9% 氯 化鈉注射液配伍后，配伍液在 4h 內(nèi)均為無色澄明液體，無顏色 變化，無氣泡及沉淀生成，紫外吸收圖譜、pH 值和含量均無明顯變化。外觀、pH 及含量變化。見表 2。實(shí)驗(yàn)表明注射用泮托拉唑鈉與 pH 值 為 4.5、5.5、6.5、7.5 的 0.9% 氯化鈉注射液配伍，配伍液在4. 0h 內(nèi)穩(wěn)定?！?0 μm 的不溶性微粒均有顯著增加（ P < 0. 05） ，pH 有明顯下降，超過了 pH 范圍，注射用泮托拉唑鈉最好用 0. 9% 氯化鈉注射液溶解和稀釋，且即配即用，質(zhì)量穩(wěn)定，不會(huì)降低藥效或引發(fā)不良反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)表明泮托拉唑鈉都可與 0。9% 氯化鈉注射液配伍使用，至于在臨床用藥過程中配伍液偶爾出現(xiàn)沉淀的現(xiàn)象，可能與護(hù)士在配液時(shí)無菌操作不嚴(yán)格、注射器或輸液器選用等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步研究考察。

四、結(jié)論

作為新型質(zhì)子泵抑制劑，泮托拉唑鈉藥物的應(yīng)用具備利用度高、生物利用度穩(wěn)定以及不可逆等特點(diǎn)，主要作用體現(xiàn)在進(jìn)行H+/K+-ATP酶的抑制，隨著泮托拉唑鈉藥物應(yīng)用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該藥物應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的報(bào)告呈現(xiàn)出逐漸增多的趨勢。其特點(diǎn)強(qiáng)而持久、潰瘍愈合率高，不良反應(yīng)少，與藥物相互作用少，顯著優(yōu)勢明顯，是成為治療與酸有關(guān)的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病的特效藥物，對質(zhì)子泵具有更高的選擇，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于前幾代質(zhì)子泵抑制劑，經(jīng)研究，其對光、熱均不穩(wěn)定，需要避光、陰涼處保存。高效液相色譜法具有靈敏，結(jié)果準(zhǔn)確且迅速，考慮到高效液相色譜法既可以準(zhǔn)確定量，又可以同時(shí)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，因此在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂中，選擇高效液相色譜法測定注射泮托拉唑鈉中泮托拉唑鈉的含量。通過實(shí)驗(yàn)，樣品含量測定的線形關(guān)系、精密度、溶液的穩(wěn)定性、回收率等等都較好，高效液相色譜法可用于注射用泮托拉唑鈉中泮托拉唑鈉的含量測定，由于其是弱堿性物質(zhì)，所以在堿性條件下進(jìn)行提取可以提高回收率并且還有利于與酸性內(nèi)源性物質(zhì)和中性物質(zhì)進(jìn)行分離。泮托拉唑鈉藥物治療期間患者服用酸性藥物，極易導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而對患者治療穩(wěn)定性與安全性產(chǎn)生影響。并且藥物反應(yīng)期間泮托拉唑鈉藥物會(huì)產(chǎn)生渾濁和沉淀的現(xiàn)象，所以藥物合并應(yīng)用需要謹(jǐn)慎開展，而針對該藥物的具體應(yīng)用，其使用劑量直接影響到藥物治療效果，0.9%氯化鈉注射是稀釋泮托拉唑鈉藥物的最佳選擇，因?yàn)?.9%氯化鈉注射液具備中性化學(xué)性質(zhì)，所以在溶解藥物期間不會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，加強(qiáng)對泮托拉唑鈉藥物應(yīng)用的監(jiān)控，禁止出現(xiàn)配藥不合理、用藥不合理現(xiàn)象，提升藥物使用的穩(wěn)定性和安全性，保障患者用藥安全，最大限制抑制不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

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作者簡介：楊丕輝 ?性別：男 ?民族： 白 ?出生日期：1991-9-26 籍貫：云南大理

科室：藥劑科 ?職稱：執(zhí)業(yè)藥師 ?學(xué)歷：本科 ?研究方向：醫(yī)藥學(xué)

工作單位：大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院