化學勝， 曹 磊， 王岳鵬

(1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心血管內科，上海 200092； 2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院急危重癥科，上海 202150)

膿毒癥第三版國際共識指出膿毒癥與全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndr-ome, SIRS)的特征區(qū)別便是“器官功能障礙”[1]，膿毒癥病死率為18%～40%，而合并膿毒癥心肌功能障礙(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)者病死率可上升至70%～90%[2-3]。有效治療SIMD成為治療膿毒癥的必要部分。目前SIMD的治療可有以下幾種途徑[3-5]: 增強心肌收縮力，抑制心肌炎癥，減慢心率及降低兒茶酚胺毒性，抑制心肌重構，改善心肌能量供應，機械輔助: 血液凈化、主動脈球囊反搏、體外膜肺(extracorporeal membrane oxy-genation, ECMO)等。近年來臨床上左西孟旦及重組人腦鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rh-BNP)在重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)膿毒癥患者中較常用，前者可增加心肌收縮力與心輸血量，保護心肌功能，rh-BNP可改善炎癥反應，抑制心肌重構，擴張冠脈及減輕后負荷，兩藥存在互補關系。但關于聯(lián)合用藥治療SIMD的臨床證據(jù)不足，針對老年患者國內外均無類似研究。鑒于上海人口老齡化情況，上海崇明島為生態(tài)島長壽鄉(xiāng)，老年患者居多，且老年患者更易罹患心肌功能障礙[6]?；诖?，本研究提出將rh-BNP聯(lián)合左西孟旦用于老年膿毒癥心肌功能障礙患者中，并細分亞組進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院于2018年6月—2020年12月在重癥監(jiān)護室(ICU)收治的120例老年膿毒癥心肌功能障礙患者，所有參與研究者符合《膿毒癥和感染性休克第三版國際共識》—《The Third International Consensus Definitionsfor Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3)》[1]中關于膿毒癥標準。納入標準: 射血分數(shù)(enjection fraction, EF)<50%且心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)陽性。排除標準: 年齡<65歲者，心肌梗死或有心肌病史者，行心肺復蘇者，近期服用過可能影響心肌收縮力藥物者，正性肌力藥物使用禁忌者，存在免疫缺陷者，慢性心功能不全者，慢性腎功能不全者(尿毒癥期)，實驗藥物過敏者。研究簽署告知書且獲得新華醫(yī)院崇明分院醫(yī)學倫理委員會批準(批件號: CMEC-2021-KT-13)。

按照隨機數(shù)字進行分組: 對照組30例、左西孟旦組42例、聯(lián)合用藥組48例，3組基本資料間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；基礎疾病: 3組合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease, COPD)、既往卒中病史資料間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，一般資料見表1。

表1 一般資料

1.2 方法

對照組: 研究對象入院后按照指南[1]，給予清除原發(fā)感染病灶、抗生素使用并結合藥敏抗感染、按需給與液體復蘇、糖皮質激素用藥、按需血管活性藥物用藥、按需機械通氣等治療，此為基礎治療。左西孟旦組: 在對照組基礎上使用左西孟旦注射液(規(guī)格5 mL∶12.5 mg，成都圣諾生物科技有限公司)，負荷劑量6 μg/kg，靜注推注10 min，后以0.1 μg/(kg·min)靜脈泵注24 h。聯(lián)合用藥組: 在左西孟旦組基礎上聯(lián)合凍干rh-BNP(規(guī)格0.5 mg∶500 U，成都諾迪康生物制藥有限公司)，先以1.5 μg/kg靜注0.5 h，后以0.007 5 μg/(kg·min)泵注72 h。7 d為1個療程。觀察治療7 d后指標的原因: (1) 左西孟旦的活性代謝物OR-1896，半衰期長達75～80 h,藥物效應可持續(xù)7～9 d。(2) 文獻指出膿毒癥SIMD在存活患者中可有7～10 d的自限性，也即對照組這個時間點也會出現(xiàn)指標回落，此時對比各組治療結果更為可靠。

1.3 觀察指標

(1) 心功能評價指標: 心輸出量(cardiac output, CO)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左室收縮末期內徑(left ventricular end diastolic dimension, LVDd)、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、cTnI。(2) 炎癥反應評價指標: 白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。(3) 預后相關指標[7-10]: 血乳酸(lactate acid concentration, Lac)，每小時尿量(urine volume per hour, UrV)，平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP),序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA評分)，血管活性藥物使用時長(norepinephrine duration, NED)，機械通氣時長(duration of mechanical ventilation, MVD)，ICU住院天數(shù)，28 d病死率。(4) 用藥安全性指標: 肌酐(creatinine, Cr)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、新發(fā)心律失常發(fā)生率(incidence of new arrhythmias, NArr)、MAP。

具體觀測方法: 經(jīng)多普勒超聲心動圖(Simpson法)觀察3組研究對象治療前及治療7 d后的CO、LVEF、LVDd。記錄治療前和治療7 d后IL-6、TNF-α、PCT、BNP、cTnI、Cr、ALT、Lac，上述實驗室指標留取血液標本后即刻送至新華醫(yī)院崇明分院檢驗中心統(tǒng)一檢測。記錄3組治療前和治療7 d后UrV、MAP、SOFA評分；以死亡或入住ICU第28天為終點記錄NArr、NED、MVD、ICU住院天數(shù)和28 d病死率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 心功能及評價指標

治療前3組研究對象的CO、LVEF、LVDd、BNP及cTnI水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后聯(lián)合用藥組的CO、LVEF水平高于對照組和左西孟旦組(P<0.001)，BNP、cTnI、LVDd水平低于對照組和左西孟旦組(P<0.01)，見表2。

表2 治療前后心功能指標水平

2.2 炎癥反應指標

治療前3組間對比IL-6、TNF-α、PTC指標水平無差異(P>0.05)；治療后左西孟旦組和聯(lián)合用藥組的血清IL-6、TNF-α、PTC均低于治療前(P<0.01)；治療后左西孟旦組血清IL-6、TNF-α、PTC低于對照組(P<0.01)；并且治療后聯(lián)合用藥組血清IL-6、TNF-α、PTC低于對照組和左西孟旦組(P<0.05或P<0.01)，見圖1。

圖1 3組治療前后炎癥反應指標Fig.1 Inflammatory response indexes in three groups before and after treatment*P<0.05，**P<0.01，***P<0.01

2.3 預后相關指標

治療后聯(lián)合用藥組血乳酸降低幅度、每小時尿量高于對照組及左西孟旦組(P<0.05)。SOFA評分、NED、MVD、ICU住院天數(shù)、28 d病死率比較，3組治療前組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組治療后上述指標組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),3組間兩兩事后檢驗差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組、左西孟旦組、聯(lián)合用藥組的28 d死亡例數(shù)(28 d病死率)分別為14例(46.7%)、17例(40.47%)、14例(29.16%)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.657，P=0.265)，見表3～4。

表3 預后相關指標水平

表4 預后相關指標水平

2.4 用藥安全性指標

治療后Cr在3組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01),且兩兩事后檢驗聯(lián)合用藥組Cr低于對照組和左西孟旦組(P<0.01)。3組治療后MAP、ALT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后NArr對照組(5例，16.7%)，左西孟旦組(6例，14.3%)，聯(lián)合用藥組(6例，12.5%)，χ2=0.264，P=0.876，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 用藥安全性水平

2.5 亞組分析

肌鈣蛋白高水平亞組: 各組納入病例，對照組(n=15,50%)；左西孟旦組(n=22,47.6%)；聯(lián)合用藥組(n=27,56.6%)。Lac、SOFA評分、NED、MVD、ICU住院天數(shù)3組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合用藥組28 d病死率低于對照組(F=6.642,P=0.010)(P<0.05);左西孟旦組與對照組比較28 d病死率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表6～7。

表6 肌鈣蛋白高水平亞組數(shù)據(jù)

表7 肌鈣蛋白高水平亞組數(shù)據(jù)

肌鈣蛋白低水平亞組: Lac在3組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(F=3.910,P=0.025)，NED、MVD、SOFA評分、ICU住院天數(shù)、28 d病死率3組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

膿毒癥患者并發(fā)心肌功能障礙的原因與感染及失控的炎癥反應誘發(fā)的自主神經(jīng)紊亂、循環(huán)障礙、細胞凋亡與自噬、細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥介質的直接或間接損害、RAAS系統(tǒng)(腎素-血管緊張素-醛固酮)的激活等導致心肌損害與心肌重構有關[2,5]。老年膿毒癥患者心臟對上述損害更為敏感，SIMD是導致多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)向多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)進展的加速因素[3-4]。

SIMD主要導致了心臟的收縮與舒張功能障礙。作為新型鈣離子增敏劑，左西孟旦增強肌鈣蛋白C與鈣離子的敏感性，在增加心肌收縮力的同時不增加細胞內鈣離子濃度從而不影響舒張功能，同時可抗炎、抗氧化、擴張血管并降低心臟前負荷[11]。rh-BNP是天然的神經(jīng)內分泌拮抗因子，抑制交感系統(tǒng)(sympathetic nerve system, SNS)和RAAS系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，減少兒茶酚胺對心臟毒性和發(fā)揮利尿作用，且可擴張動靜脈從而降低心臟前后負荷[12-13]。本研究中，聯(lián)合用藥組治療后的CO、LVEF高于對照組和左西孟旦組，LVDd低于對照組和左西孟旦組，聯(lián)合用藥組治療后的BNP及cTnI低于對照組及左西孟旦組,提示聯(lián)合用藥可顯著增強患者心肌收縮力，改善心功能，減輕心肌損害。膿毒癥患者內毒素等刺激炎癥細胞分泌大量IL-6、TNF-α，兩者均可直接或間接損害心肌，血清IL-6、TNF-α與PTC可作為膿毒癥感染及炎癥反應程度評價指標[14]。本研究中聯(lián)合用藥組和左西孟旦組治療后的血清IL-6、TNF-α、PTC較對照組均有降低，且聯(lián)合用藥組下降更為明顯，表明聯(lián)合用藥改善患者炎癥反應的效果更為顯著。

對于左西孟旦單獨用藥是否能夠改善膿毒癥患者整體預后這一結論，目前研究及文獻論證結果不一致。Zangrillo等[11]進行薈萃分析，納入了7項隨機對照研究，共246例患者，結果顯示“左西孟旦可降低膿毒癥心肌功能障礙患者病死率，且可降低乳酸水平和增加心輸出量”；然而最新由Antcliffe等[15]進行多中心臨床試驗，得出結論“左西孟旦不能改善膿毒癥心肌功能障礙患者的28 d病死率，只可改善心功能”，這與本研究結果一致，說明膿毒癥的治療仍以治療原發(fā)病為主。但SIMD可加重循環(huán)衰竭，加重組織灌注不足，組織的缺血缺氧導致內源性損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)釋放并再加重炎癥反應，加重了心肌損害[16]，惡性循環(huán)成為“壓垮駱駝的最后一根稻草”。膿毒癥休克死亡患者的心肌解剖發(fā)現(xiàn)，心肌水腫廣泛存在，且已被證實心肌水腫可大幅降低心肌能量效率，同時損害心臟收縮和舒張功能，并損害心臟對液體負荷的反應[17]。而rh-BNP有減輕炎癥反應、利尿、減輕組織水腫、降低肺毛細血管楔壓等作用[12-13,18]，因此作用機制與左西孟旦存在互補關系，實驗表明rh-BNP可改善膿毒癥小鼠14 d病死率[19]。研究認為Lac、Cr、每小時尿量、SOFA評分、NED、MVD、ICU住院天數(shù)均是MOF相關危險因素及膿毒癥患者預后相關危險因素[7-10]。本實驗聯(lián)合用藥組Lac、Cr、每小時尿量均有改善，在亞組分析中，聯(lián)合用藥組cTnI水平較高的SIMD患者中能夠降低SOFA評分，減少血管活性藥物使用時間、機械通氣時間及ICU住院天數(shù)，并且降低了28 d病死率，其原因可能與cTnI水平較高的膿毒癥患者心功能不全及心肌損傷因素的成分占MODS總危險因素的占比較大，因此糾正了心功能、降低心肌損害及炎癥反應后，取得了更好的效果，其作用相對于“移除壓垮駱駝的最后一根稻草”。本實驗證實了聯(lián)合用藥較單用左西孟旦出現(xiàn)了效果加強，使老年膿毒癥患者合并SIMD時，能夠贏得治療時間，減緩MOF進程，從而增加了生存可能。

用藥安全相關指標(MAP、ALT、NArr、NED)在3組間比較差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥組Cr低于對照組及左西孟旦組。說明聯(lián)合用藥不會增加老年膿毒癥患者難以糾正的低血壓風險，且對新發(fā)心律失常及肝功能均無影響，對腎功能有改善作用。

綜上所述，靜脈注射rh-BNP聯(lián)合左西孟旦可明顯改善老年SIMD患者心功能并抑制炎癥反應，對cTnI水平較高的患者治療效果更好，可減少ICU住院天數(shù)、減緩MOF進程，且安全性高。

本研究存在的不足: (1)本研究采用了LVEF<50%與cTnI陽性雙重篩選以確保所納入患者存在心功能異常及心肌損傷，由于LVEF是受后負荷影響的指標，部分SIMD患者液體復蘇前LVEF可能高于50%，故可能未納入全部SIMD患者。(2)有調查研究指出膿毒癥患者中只有約有10%的患者使用了正性肌力藥物，而膿毒癥患者中約有40%的患者會出現(xiàn)SIMD[20]。其原因，一方面可能是臨床中對SIMD診斷不足和重視度不夠；另一方面，對所有SIMD患者廣泛使用rh-BNP聯(lián)合左西孟旦是否有必要也需要進一步探討，經(jīng)濟負擔與患者受益是否成比例的問題值得思考。結合本研究通過cTnI水平篩選出cTnI較高的SIMD患者可能更為適用。