車榮華, 裴錦丹, 萬(wàn) 盛, 李 花, 花曉琳
(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院產(chǎn)科,上海 201204)
肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[1]。近幾年來(lái),在我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因是產(chǎn)后出血,但特別在發(fā)達(dá)地區(qū)(如上海),已經(jīng)對(duì)產(chǎn)后大出血有了成熟的預(yù)防和救治流程。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、高齡孕婦及輔助生殖的增加,PE也成為了中國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。妊娠是血栓栓塞發(fā)生的一個(gè)獲得性和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。PE的臨床癥狀往往不典型,單純依據(jù)臨床癥狀來(lái)診斷較為困難。D-二聚體是肺栓塞疑診相關(guān)檢查的首選指標(biāo),但常規(guī)D-二聚體的閾值不適用于孕產(chǎn)婦,且缺乏特異性,尤其是在妊娠期肺栓塞的診斷中,有待尋找特異的D-二聚體閾值來(lái)協(xié)助診斷。目前CT肺動(dòng)脈血管造影(computer tomography pulmonary angiography, CTPA)被認(rèn)為是診斷肺栓塞的金標(biāo)準(zhǔn),為了減少PE的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于臨床癥狀可疑或D-二聚體高的患者,同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院進(jìn)行了相應(yīng)的CTPA檢查。本文針對(duì)本院因臨床懷疑發(fā)生PE風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行CTPA檢查的孕產(chǎn)婦病例做了回顧性研究,為幫助早期診斷和臨床管理PE提供科學(xué)依據(jù)。
選取2019年1月—2021年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院收治的疑似診斷肺栓塞并行CTPA的582例患者的臨床資料,其中確診PE的孕產(chǎn)婦共87例,作為PE組,495例排除PE的孕產(chǎn)婦作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 主訴胸悶憋氣伴低氧血癥、胸痛、咯血、呼吸困難、突發(fā)暈厥,下肢腫脹等臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查血漿D-二聚體>3 mg/L(產(chǎn)后第2天),懷疑肺栓塞者;(2) 入組患者均行CTPA檢查,過程規(guī)范且圖像清晰者;(3) 既往孕前無(wú)靜脈血栓栓塞病史及家族史;(4) 所行檢查均征得患者或家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn): 診斷模糊、臨床資料不完整及既往有靜脈血栓栓塞病史本次妊娠無(wú)復(fù)發(fā)者。肺栓塞診斷依據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲呼吸學(xué)會(huì)“急性肺栓塞的診斷和管理指南”的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。
收集患者的病歷資料,對(duì)其一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、診治經(jīng)過及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析比較。
1.2.1 觀察指標(biāo) (1) 一般臨床特征指標(biāo): 年齡、身高、分娩前體質(zhì)量、分娩前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、孕次、產(chǎn)次、內(nèi)外科合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥、分娩孕周及分娩方式、癥狀及治療情況;(2) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血?dú)夥治?、血脂、血常?guī)、同型半胱氨酸、D-二聚體及凝血功能;(3) 輔助檢查: 下肢血管彩色超聲、心電圖、超聲心動(dòng)圖、CTPA等。
1.2.2 危險(xiǎn)因素分析評(píng)估及相應(yīng)的治療 參考2015年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)的診療指南》[3]中列舉的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,并進(jìn)行妊娠相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及分級(jí)、低分子肝素藥物預(yù)防抗凝治療。若在產(chǎn)前階段評(píng)分≥4分,應(yīng)考慮自早孕期起開始預(yù)防血栓;評(píng)分=3分者,應(yīng)考慮孕28周開始預(yù)防血栓形成。在產(chǎn)后階段若評(píng)分≥2分的產(chǎn)婦應(yīng)在產(chǎn)后第1天開始預(yù)防血栓。一旦發(fā)現(xiàn)血栓即開始治療劑量的抗凝治療,持續(xù)產(chǎn)后6周~3個(gè)月。
PE組和對(duì)照組在年齡、孕次、產(chǎn)次、分娩孕周、身高、分娩前體質(zhì)量和BMI、產(chǎn)前產(chǎn)后血栓評(píng)分等方面上平均水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且在產(chǎn)前開始和產(chǎn)后開始抗凝治療上,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,PE組無(wú)死亡。但在產(chǎn)前開始使用低分子肝素中有21例雙胎,其中非PE組20例(95.2%),PE組1例(4.8%),且兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 兩組病例一般情況比較
對(duì)PE和非PE產(chǎn)婦的生物標(biāo)志物水平進(jìn)行測(cè)定。PE組產(chǎn)后第2天血腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、總膽固醇、載脂蛋白B的平均水平明顯高于非PE組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而孕晚期及產(chǎn)后第2天的D-二聚體平均水平在兩組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),平均纖維蛋白原水平、平均同型半胱氨酸水平、及其他生物標(biāo)志物的平均水平在兩組之間差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
對(duì)于危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示: 兩組中均無(wú)既往靜脈血栓病史,其中高齡(年齡≥35歲)、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、靜脈曲張、內(nèi)外科合并癥、產(chǎn)次≥3次、死胎、選擇剖宮產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)、子癇前期、孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)褥期感染、輸血、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)前血栓評(píng)分及產(chǎn)后血栓評(píng)分等17個(gè)變量?jī)山M差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而輔助生殖、多胎妊娠、產(chǎn)后出血、久臥、下肢靜脈血栓、高D-二聚體(>3 mg/L)等共5個(gè)變量?jī)山M差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表2 兩組病例的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較
表3 兩組病例危險(xiǎn)因素單因素分析
將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入回歸模型進(jìn)行Logistic回歸分析,先進(jìn)行變量賦值,BNP根據(jù)是否≥100,進(jìn)行二分類;根據(jù)ROC曲線分析計(jì)算出膽固醇、載脂蛋白B、D-二聚體(產(chǎn)后第2天)的截?cái)嘀捣謩e為6.2 mmol/L(AUC為0.637±0.031,95%CI=0.576~0.697,P=0.000)、1.2 g/L(AUC為0.601±0.032,95%CI=0.539~0.663,P=0.004)、3.0 mg/L(AUC為0.557±0.032,95%CI=0.494~0.621,P=0.094),將其進(jìn)行二分類納入分析。以是否發(fā)生PE為因變量,將下肢靜脈血栓、久臥、多胎妊娠、輔助生殖、產(chǎn)后出血、高BNP水平、高膽固醇水平、高載脂蛋白B、高D-二聚體(產(chǎn)后第2天)等影響因素進(jìn)行分析,結(jié)果如表4,顯示下肢靜脈血栓、久臥、高BNP水平、高膽固醇水平、高D-二聚體水平是發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而多胎妊娠是PE發(fā)生的保護(hù)因素。
表4 高危因素的多因素Logistic回歸分析
在發(fā)達(dá)國(guó)家,妊娠期血栓栓塞的發(fā)病率為1/1 000,約是普通人群的10倍[4]。肺栓塞是引起妊娠期惡性死亡的首要原因,若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或處理不當(dāng),20%的患者會(huì)死亡[1]。2000~2013年,我國(guó)孕產(chǎn)婦死因構(gòu)成比分析結(jié)果顯示,10余年間我國(guó)孕產(chǎn)婦的VTE死因構(gòu)成比呈逐年上升趨勢(shì)[5]。因此,早期診斷肺栓塞具有重要的臨床價(jià)值。目前根據(jù)臨床癥狀并不能可靠地診斷PE,確定臨床可疑的PE是具有挑戰(zhàn)性的,必須借助輔助檢查或影像學(xué)檢查來(lái)排除PE。一般認(rèn)為,大部分PE是深靜脈血栓形成的一個(gè)并發(fā)癥,主要是由下肢深靜脈的血栓脫落到肺動(dòng)脈阻塞血管引起的。對(duì)于PE的患者還需要通過下肢血管超聲檢查下肢血管內(nèi)有無(wú)血栓形成,本研究顯示PE組下肢靜脈血栓的發(fā)生率12.6%,明顯高于非PE組(占1.6%),但是少于以往的研究[6]PE中有80%合并下肢深靜脈血栓,可見PE發(fā)生機(jī)制不僅僅來(lái)源于下肢靜脈血栓,有可能原發(fā)或來(lái)源于盆腔深靜脈血栓或其他部位。盆腔深靜脈血栓往往難以通過下肢血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)。這樣對(duì)于那些臨床癥狀如心動(dòng)過速、胸悶、氣短或氧飽和度低等不典型的患者進(jìn)行臨床評(píng)估以及D-二聚體判定為中高度患者后,有必要進(jìn)一步進(jìn)行CTPA檢查確診或排除PE,觀察PE患者栓塞累及范圍及栓塞程度,全面掌握患者病情,為及時(shí)有效地采取治療措施提供參考。陳雪民等[7]研究也說(shuō)明了將高特異度的CTPA和高靈敏度的D-二聚體分析聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高臨床診斷PE的準(zhǔn)確性。在本研究中對(duì)可疑肺栓塞582例產(chǎn)婦進(jìn)行了CTPA檢查,其中確診87例PE患者,經(jīng)危險(xiǎn)分層評(píng)估屬于低中危型,經(jīng)抗凝治療6周~3個(gè)月后預(yù)后良好,無(wú)死亡病例。
妊娠期及產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦由于血液處于高凝狀態(tài)、血液淤滯和分娩時(shí)的血管損傷,使得該時(shí)期VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,其發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)約為非孕期正常婦女的4~5倍[8]。靜脈血栓形成的高危因素也是PE發(fā)生的高危因素。目前歐美國(guó)家針對(duì)VTE的危險(xiǎn)因素分析各有不同特點(diǎn),美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)針對(duì)孕產(chǎn)婦的特點(diǎn),將血栓形成危險(xiǎn)因素分為主要風(fēng)險(xiǎn)及次要風(fēng)險(xiǎn)等[9];而RCOG針對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期血栓發(fā)生危險(xiǎn)因素的評(píng)分系統(tǒng),將危險(xiǎn)因素分類為孕前的危險(xiǎn)因素、產(chǎn)科相關(guān)危險(xiǎn)因素及新發(fā)或一過性因素,并針對(duì)危險(xiǎn)等級(jí)賦予不同分值[3]。本組研究中根據(jù)RCOG指南中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。
在孕前的危險(xiǎn)因素中,有研究顯示年齡、內(nèi)科合并癥、產(chǎn)次、既往VTE病史、肥胖及靜脈曲張為主要的危險(xiǎn)因素[10],本研究顯示在平均年齡及高齡、內(nèi)外科合并癥、產(chǎn)次、肥胖及靜脈曲張等因素上,PE組與非PE組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在產(chǎn)科相關(guān)的或一過性的危險(xiǎn)因素中,多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)子癇前期、多胎妊娠、剖宮產(chǎn)術(shù)分娩、胎頭旋轉(zhuǎn)術(shù)、胎位外倒轉(zhuǎn)術(shù)、產(chǎn)程延長(zhǎng)、產(chǎn)后出血,以及接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)妊娠等[11]是發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示: 在單因素分析中,PE組在下肢靜脈血栓、產(chǎn)后出血和久臥等發(fā)生率上明顯高于非PE組,是因?yàn)榉置涮ケP娩出后的48 h,非自身凝血系統(tǒng)因素導(dǎo)致的產(chǎn)后出血可促進(jìn)纖維蛋白原的釋放增加,可達(dá)6.5 g/L,內(nèi)源性凝血途徑相對(duì)亢進(jìn)[12],下肢靜脈管壁的損失可進(jìn)一步促進(jìn)活化部分凝血時(shí)間的下降,增加了深靜脈血栓的發(fā)生率。而久臥可影響下肢靜脈血流的回流,降低下肢肌群的收縮,促進(jìn)了靜脈血栓的形成。這些因素又相應(yīng)增加了PE的發(fā)生概率。而在多胎妊娠和ART發(fā)生率上低于非PE組,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在多因素Logistic回歸分析中顯示顯示下肢血栓、久臥是發(fā)生PE的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,而多胎妊娠是PE發(fā)生的保護(hù)因素,這與多胎妊娠多見高齡孕產(chǎn)婦、輔助生殖受孕致分娩前往往血栓評(píng)分高(≥3分),產(chǎn)前使用低分子肝素預(yù)防血栓有關(guān)。本組研究中在產(chǎn)前開始使用低分子肝素中有21例雙胎,其中非PE組20例(95.2%),PE組1例(4.8%),且兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),也證實(shí)了孕期提早使用低分子肝素可以減少PE的發(fā)生率。
D-二聚體是來(lái)源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊,是纖維蛋白原活化后形成的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)水解產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物,在臨床工作中常被用作近期血栓形成的標(biāo)志物[13]。D-二聚體可作為肺栓塞的初步篩選工具,具有經(jīng)濟(jì)、快速、高靈敏度等優(yōu)點(diǎn)[14]。雖然普遍認(rèn)為D-二聚體對(duì)PE有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值,但對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō),由于妊娠期的生理特點(diǎn),妊娠期D-二聚體的水平較非妊娠期高,且隨著孕周的增加呈上升趨勢(shì),產(chǎn)后逐漸下降。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏特異性的孕產(chǎn)婦D-二聚體閾值,使得D-二聚體在孕產(chǎn)婦急性肺栓塞中的篩查作用存在爭(zhēng)議。Grossman等[15]指出,妊娠期排除急性肺栓塞形成時(shí),常規(guī)D-二聚體閾值(500 μg/L)幾乎沒有意義。但有研究通過提高截止值或?qū)ふ腋叩腄-二聚體參考范圍,證明了D-二聚體檢測(cè)對(duì)妊娠相關(guān)VTE的預(yù)測(cè)價(jià)值[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn): PE組與非PE組的在孕晚期和產(chǎn)后第2天的平均D-二聚體水平上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是以3.0 mg/L作為截?cái)嘀祦?lái)分析比較,發(fā)現(xiàn)PE組中高D-二聚體多于非PE,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。多因素分析中顯示高D-二聚體(>3 mg/L)是PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可見D-二聚體檢測(cè)是圍產(chǎn)期婦女的必要檢查,通過提高其截?cái)嘀涤欣谔岣邔?duì)PE預(yù)測(cè)價(jià)值。特別對(duì)于產(chǎn)后第2天D-二聚體>3 mg/L,持續(xù)不降的產(chǎn)婦更要警惕PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
BNP是心室功能障礙的敏感標(biāo)志物,心室壁張力增加時(shí)其合成、分泌增加,肺栓塞引起肺循環(huán)阻力升高或肺動(dòng)脈高壓時(shí),可致心室壁張力增加,BNP合成、分泌增多[18]。BNP水平的升高往往比其他臨床癥狀更早出現(xiàn),因此,BNP水平可作為PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和程度、右心室功能不全的早期指標(biāo)。Tanabe[19]和仝春冉[20]等發(fā)現(xiàn)BNP與急性PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度有關(guān),隨著PE從低危向高危進(jìn)展,BNP水平明顯升高,是篩查PE和評(píng)價(jià)急性PE患者預(yù)后的指標(biāo)。本研究也發(fā)現(xiàn)PE組中BNP血清平均水平明顯高于非PE組,且BNP是PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。特別對(duì)于無(wú)明顯臨床癥狀或癥狀不典型的PE,出現(xiàn)BNP水平的升高也是對(duì)PE發(fā)生的一個(gè)預(yù)警信號(hào),應(yīng)該予以關(guān)注。
高脂血癥、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原的升高導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)PE組中總膽固醇、載脂蛋白B明顯高于非PE組,且總膽固醇是PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、載脂蛋白A1、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等生物指標(biāo)上,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故對(duì)于血總膽固醇、載脂蛋白B水平升高的患者應(yīng)該加強(qiáng)警惕,以防發(fā)生PE。
高半胱氨酸血癥是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血栓形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Shilova等[21]的研究顯示在高半胱氨酸血癥存在的基礎(chǔ)上,肺栓塞更易發(fā)生,并且其發(fā)病嚴(yán)重,栓塞徹底、預(yù)后差。反映出高半胱氨酸血癥對(duì)肺栓塞的促進(jìn)作用[22]。但本組研究結(jié)果有所不同,顯示兩組中的同型半胱氨酸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有待增加數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。
根據(jù)RCOG對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期血栓發(fā)生危險(xiǎn)因素的評(píng)分,本研究發(fā)現(xiàn): 在產(chǎn)前和產(chǎn)后平均血栓評(píng)分、<3分和≥3分評(píng)分比例上,PE組和非PE組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示高血栓評(píng)分和低血栓評(píng)分發(fā)生PE的可能性是差不多的,發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素可以是一個(gè)或多個(gè)。分析得出: (1) 高血栓評(píng)分的孕產(chǎn)婦不一定發(fā)生肺栓塞,因?yàn)楝F(xiàn)在上海預(yù)防措施做得好,對(duì)于產(chǎn)前血栓危險(xiǎn)評(píng)分≥3分,自產(chǎn)前已開始使用低分子肝素預(yù)防血栓,其高血栓危險(xiǎn)評(píng)分的孕產(chǎn)婦PE發(fā)生率明顯下降,這與提早使用低分子肝素來(lái)預(yù)防治療有明顯關(guān)系,做好妊娠期及產(chǎn)褥期血栓高危因素評(píng)分對(duì)于預(yù)防PE是非常重要的;(2) 同時(shí)也發(fā)現(xiàn)低血栓危險(xiǎn)評(píng)分或無(wú)任何高危因素的孕產(chǎn)婦同樣也可以發(fā)生PE。因此,對(duì)于低血栓危險(xiǎn)評(píng)分孕產(chǎn)婦也不可忽視,也要加強(qiáng)監(jiān)測(cè),可以聯(lián)合應(yīng)用一些簡(jiǎn)單的生物指標(biāo)如D-二聚體、BNP、血脂等來(lái)監(jiān)測(cè),對(duì)于高的D-二聚體,高的BNP、高脂血癥的孕產(chǎn)婦需要警惕VTE的發(fā)生,進(jìn)一步排查VTE,加強(qiáng)下肢血管超聲及超聲心動(dòng)圖檢查,對(duì)于有下肢深靜脈血栓者更加需要重視,做好肺部CTPA檢查來(lái)排查有無(wú)肺栓塞。并做好孕產(chǎn)婦宣教,建議采取適當(dāng)多動(dòng)、清淡飲食、穿彈力襪等物理的辦法來(lái)預(yù)防血栓。
綜上所述,本研究通過對(duì)臨床上有可疑肺栓塞癥狀或高D-二聚體的產(chǎn)婦進(jìn)行了CTPA的檢查發(fā)現(xiàn)下肢血栓、久臥、高BNP水平、高膽固醇水平、高D-二聚體是PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,固此結(jié)合各種生物指標(biāo),并做好妊娠期及產(chǎn)褥期血栓危險(xiǎn)因素評(píng)分對(duì)預(yù)防PE是非常重要的,即使是對(duì)低血栓危險(xiǎn)評(píng)分的孕產(chǎn)婦也要加強(qiáng)監(jiān)測(cè),此舉有利于提高PE的預(yù)判能力。