邵楚楚, 王婉瑩, 任勝祥

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，預(yù)后常不佳。肺癌在組織病理學(xué)上主要分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，其中，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌病例的85%左右，是導(dǎo)致肺癌發(fā)病和死亡的主要病理類型。近期，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)基于國(guó)內(nèi)外研究成果和學(xué)會(huì)組織專家意見(jiàn)頒布了2021版非小細(xì)胞肺癌診療指南，該指南是2020年指南的修訂版本，在分子分型、早/中期可手術(shù)NSCLC、局部晚期NSCLC、Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性及陰性NSCLC、Ⅳ期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療等方面進(jìn)行了更新，由于其涉及內(nèi)容廣，本文擬對(duì)該指南更新作一解讀與評(píng)述，供大家參考。

1 分子分型

隨著肺癌致癌驅(qū)動(dòng)基因的相繼確定，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明靶向治療藥物大大改善攜帶相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期[1-3]。肺癌的分型也由過(guò)去單純的病理組織學(xué)分類，進(jìn)一步細(xì)分為基于驅(qū)動(dòng)基因的分子亞型。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因敏感突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合或c-ros癌基因1(c-ros oncogene 1, ROS1)融合的晚期NSCLC靶向治療的療效與分子分型的關(guān)系已經(jīng)在臨床實(shí)踐中得到充分證實(shí)，2020版指南將EGFR、ALK、ROS1作為病理學(xué)分子檢測(cè)的Ⅰ級(jí)推薦。隨著基因檢測(cè)技術(shù)，尤其是二代測(cè)序(next generation sequencing, NGS)技術(shù)的發(fā)展，除常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因變異以外，越來(lái)越多的罕見(jiàn)基因變異也被檢測(cè)到并在臨床得到應(yīng)用。RET融合是肺癌罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因之一，在NSCLC中的發(fā)生率約1.4%～2.5%，常見(jiàn)于不吸煙的年輕人群。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上ARROW Ⅰ/Ⅱ研究結(jié)果顯示RET高選擇性抑制劑普拉替尼治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者療效顯著，且國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準(zhǔn)普拉替尼用于NSCLC臨床治療?；谶@些背景，2021版指南對(duì)RET融合檢測(cè)進(jìn)行了更新，對(duì)于不可手術(shù)的Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者，RET融合檢測(cè)上升至與EGFR、ALK、ROS1基因檢測(cè)并行的Ⅰ級(jí)推薦。此外，在EGFR突變檢測(cè)方面，四項(xiàng)針對(duì)EGFR突變型NSCLC患者術(shù)后給予EGFR-TKI治療的研究(ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE和ADURA研究)[4-7]均證實(shí)了靶向治療作為輔助治療的可行性，因此2021版指南將Ⅱ～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者EGFR突變檢測(cè)從Ⅱ級(jí)推薦上升到Ⅰ級(jí)推薦。

2 早中期可手術(shù)NSCLC

肺葉切除、縱膈淋巴結(jié)切除術(shù)是目前早中期肺癌患者常用有效手術(shù)方式。雖然肺癌早診及手術(shù)是實(shí)現(xiàn)早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半早期患者、超過(guò)四分之三的Ⅲ期患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)。隨著現(xiàn)代醫(yī)療的不斷進(jìn)步，對(duì)于確診了EGFR基因突變陽(yáng)性的早中期肺癌患者而言，輔助靶向治療的出現(xiàn)，為中國(guó)早中期肺癌患者長(zhǎng)期高質(zhì)量生存帶來(lái)了新希望。為此，2021版指南新增了“ⅡA、ⅡB及ⅢA期EGFR敏感突變陽(yáng)性患者根治性術(shù)后奧希替尼(輔助化療后)或埃克替尼輔助治療”作為Ⅰ級(jí)推薦。ADAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼治療ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽(yáng)性且接受完全切除術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者有顯著的無(wú)病生存期(disease free survival, DFS)獲益，達(dá)到主要研究終點(diǎn)和關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)[7]。ⅠB～ⅢA期患者的DFS風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ration, HR)值達(dá)到史無(wú)前例的0.16，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低84%，基于ADAURA研究的陽(yáng)性結(jié)果，甲磺酸奧希替尼片于2021年獲得NMPA批準(zhǔn)，用于具有EGFR突變的NSCLC患者腫瘤切除術(shù)后的輔助治療，NCCN指南也將奧希替尼列為輔助治療的推薦方案中。與此同時(shí)，EVIDENCE研究是首個(gè)國(guó)產(chǎn)原研EGFR-TKI開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究[6]，對(duì)比?？颂婺崤c標(biāo)準(zhǔn)輔助化療在Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突變NSCLC完全切除術(shù)后輔助治療的療效與安全性，結(jié)果顯示?？颂婺嵝g(shù)后輔助治療中位DFS為47.0個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組中位DFS為22.1個(gè)月，即術(shù)后輔助靶向治療顯著地延長(zhǎng)了患者無(wú)病生存期，且安全性更優(yōu)?；贓VIDENCE研究的陽(yáng)性結(jié)果,?？颂婺嵊?021年獲NMPA批準(zhǔn)，用于Ⅱ～ⅢA期EGFR突變NSCLC患者腫瘤切除術(shù)后輔助治療。

3 局部晚期NSCLC

Ⅲ期不可切除NSCLC患者既往的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是含鉑雙藥為基礎(chǔ)的同步放化療，但獲益有限。PACIFIC研究是一項(xiàng)針對(duì)不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化療后，予以PD-L1抑制劑度伐利尤單抗鞏固治療對(duì)比安慰劑的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究[8]。2018年公布的生存數(shù)據(jù)顯示，和安慰劑對(duì)照組相比，度伐利尤單抗治療組具有更優(yōu)的2年生存率?；赑ACIFIC研究結(jié)果，度伐利尤單抗在國(guó)內(nèi)獲批Ⅲ期不可切除NSCLC放化療后鞏固治療適應(yīng)證并納入2020年CSCO指南推薦。2021年ASCO會(huì)議公布了度伐利尤單抗鞏固治療組的5年總體生存率(42.9%)，顯著高于對(duì)照組(33.4%)，提示同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療可達(dá)到持續(xù)生存獲益。

4 Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC

近年來(lái)，隨著腫瘤治療手段的迅速發(fā)展，NSCLC的治療已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，晚期肺癌也從傳統(tǒng)單一的放、化療轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢?、免疫、局部治療?lián)合放化療的綜合治療模式。靶向治療是在腫瘤分子分型基礎(chǔ)上，針對(duì)特異性驅(qū)動(dòng)基因改變，選擇相應(yīng)人群進(jìn)行靶向驅(qū)動(dòng)基因的針對(duì)性治療。2021版指南針對(duì)Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療進(jìn)行了多方面的更新補(bǔ)充，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)部分。

4.1 EGFR突變NSCLC

EGFR突變是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因改變，約40%～50%的亞裔人群肺腺癌患者攜帶有EGFR突變。對(duì)于EGFR陽(yáng)性患者，服用EGFR-KTI類藥物可顯著延長(zhǎng)生存期，根據(jù)藥物結(jié)合特點(diǎn)和作用位點(diǎn)的不同可分為第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI可逆性抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺帷５诙鶨GFR-TKI不可逆的抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同時(shí)對(duì)ERBB家族的其它成員產(chǎn)生抑制作用，代表性藥物為達(dá)克替尼和阿法替尼。第三代EGFR-TKI的特點(diǎn)是對(duì)一、二代藥物的常見(jiàn)耐藥靶點(diǎn)EGFR 20外顯子T790M突變有效，且更易透過(guò)血腦屏障，代表性藥物為奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

2020版CSCO指南指出，對(duì)于Ⅳ期EGFR敏感突變NSCLC患者，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼可作為一線治療的Ⅰ級(jí)推薦。而隨著AENEAS研究[9]和APOLLO研究[10]數(shù)據(jù)的公布，中國(guó)原研三代EGFR-TKI阿美替尼在EGFR敏感突變局晚或晚期NSCLC的一線及后線治療中均展現(xiàn)出了優(yōu)異療效，目前阿美替尼已獲NMPA批準(zhǔn)二線適應(yīng)證，2021版指南將阿美替尼上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦用于存在T790M突變的經(jīng)一代或二代EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC二線治療。由于阿美替尼尚未獲批NSCLC一線適應(yīng)證，故2021版指南將其新增為EGFR敏感突變一線治療的Ⅱ級(jí)推薦。伏美替尼也是國(guó)產(chǎn)原研的第三代EGFR-TKI藥物，2020年ASCO大會(huì)公布了其在EGFR突變的進(jìn)展期NSCLC一二代EGFR-TKIs耐藥后的ⅡB期臨床研究結(jié)果[11]，顯示客觀緩解率(objective response rate, ORR)為74%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為94%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)達(dá)9.6個(gè)月，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出良好療效，也于2021年獲批適應(yīng)證并作為新版指南中EGFR敏感突變后線治療的Ⅱ級(jí)推薦。此外，2021版指南對(duì)阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療晚期EGFR突變的ACTIVE研究也更新了文字描述，顯示抗血管生成藥物聯(lián)合TKI方案可以進(jìn)一步提升患者獲益[12]。

EGFR 20號(hào)外顯子插入突變約占所有EGFR突變的4%～10%，是EGFR突變中的罕見(jiàn)突變類型，此類患者通常對(duì)EGFR-TKIs治療不敏感，目前尚無(wú)公認(rèn)的靶向治療方法，預(yù)后較差。CHRYSALIS Ⅰ期臨床研究顯示埃萬(wàn)妥單抗(Amivantamab)治療EGFR 20號(hào)外顯子插入突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的中位PFS為8.3個(gè)月，總體生存期達(dá)22.8個(gè)月[13]?；诖?，2021年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批準(zhǔn)Amivantamab上市，用于含鉑化療進(jìn)展后的EGFR外顯子20插入突變NSCLC，但國(guó)內(nèi)尚未獲批上市，因此2021版指南將其納入Ⅲ級(jí)推薦。

4.2 ALK融合NSCLC

ALK作為肺癌發(fā)生發(fā)展重要的驅(qū)動(dòng)基因，以EML4-ALK融合變異為最常見(jiàn)的類型，約占總體肺癌的3%～5%。2021版指南在ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC治療中，新增塞瑞替尼為一線治療Ⅰ級(jí)推薦，勞拉替尼為一線治療Ⅲ級(jí)推薦，新增恩沙替尼作為后線治療Ⅱ級(jí)推薦。塞瑞替尼和恩沙替尼均為第二代ALK-TKIs，Ⅲ期臨床研究ASCEND-4[14]發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，塞瑞替尼單藥一線方案可顯著延長(zhǎng)患者中位PFS(16.6個(gè)月vs8.1個(gè)月)。但塞瑞替尼采用750 mg空腹給藥的用藥方式時(shí)胃腸道不良反應(yīng)明顯,為解決這一問(wèn)題，ASCEND-8 Ⅰ期臨床研究[15]結(jié)果顯示，在塞瑞替尼450 mg隨餐劑量下，藥物的胃腸道毒性明顯降低，且ORR與750 mg空腹患者相當(dāng)，患者的治療依從性得到了顯著提升。塞瑞替尼已于2020年獲NMPA批準(zhǔn)，用于ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的一線治療，但目前ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者一線治療仍優(yōu)先推薦使用阿來(lái)替尼。國(guó)產(chǎn)恩沙替尼在Ⅱ期臨床研究中的結(jié)果顯示，克唑替尼進(jìn)展后ALK陽(yáng)性的NSCLC患者使用恩沙替尼的ORR為52%，中位PFS達(dá)9.6個(gè)月，因此恩沙替尼獲批NMPA二線適應(yīng)證并納入2021版指南推薦[16]。第三代ALK-TKI勞拉替尼于2018年由FDA批準(zhǔn)上市，用于一/二代TKI治療失敗的ALK陽(yáng)性NSCLC后線治療，在舊版指南中作為ALK陽(yáng)性NSCLC后線治療的Ⅲ級(jí)推薦。2021年Ⅲ期CROWN研究結(jié)果[17]顯示，與克唑替尼組相比，勞拉替尼組一線治療初治ALK融合NSCLC患者的PFS顯著延長(zhǎng)，總體ORR和顱內(nèi)緩解率升高并將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%?；诖耍瑒诶婺嵊?021年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，將適應(yīng)證擴(kuò)大到晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療。目前勞拉替尼在國(guó)內(nèi)尚未獲批上市，故2021版指南僅將其新增為ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療的Ⅲ級(jí)推薦。

4.3 BRAF V600E突變NSCLC

BRAF基因是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(ARAF，BRAF，CRAF)RAF家族成員之一，已在多種腫瘤類型中被發(fā)現(xiàn)。BRAF突變?cè)贜SCLC中發(fā)生率為1%～3%，最常見(jiàn)的突變?yōu)閂600E，多發(fā)生于吸煙肺癌患者。一項(xiàng)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼或達(dá)拉非尼一線治療BRAF V600E突變晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[18](BRF 113928)結(jié)果顯示ORR為64%，中位PFS 10.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response, DOR)10.4個(gè)月。FDA已批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，故舊版指南將達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼納為BRAF V600E突變NSCLC一線治療的Ⅲ級(jí)推薦。2020年NMPA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變黑色素瘤，該治療方案藥物可及，但未批NSCLC一線適應(yīng)證，因此2021版指南將其從Ⅲ級(jí)推薦更新至Ⅱ級(jí)推薦。

4.4 MET 14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC

MET 14號(hào)外顯子跳躍突變發(fā)生于約3%～4%的NSCLC患者，既往研究顯示MET 14號(hào)外顯子跳躍突變不與EGFR、ALK等其他驅(qū)動(dòng)基因共存，提示其代表一種獨(dú)立的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。目前針對(duì)MET 14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC，Capmatinib、Tepotinib及賽沃替尼均展現(xiàn)出不俗的臨床療效，2021版指南就以上三種藥的相關(guān)研究成果也作出相應(yīng)更新。Ⅱ期臨床研究GEOMETRY mono-1[19]結(jié)果顯示Capmatinib對(duì)初治MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者ORR為68%，DOR超過(guò)12個(gè)月的患者比例為47%；經(jīng)治療患者的ORR為41%，DOR超過(guò)12個(gè)月的患者比例為32%。此外另一項(xiàng)VISION研究[20]也揭示了Tepotinib治療含MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC的有效性和安全性?；趦身?xiàng)臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果，Capmatinib和Tepotinib于2020年分別在日本和美國(guó)獲批上市，但在國(guó)內(nèi)未獲批準(zhǔn)上市，因此2021版指南將Capmatinib和Tepotinib更新為MET exon14跳躍突變NSCLC一線及后線治療的Ⅲ級(jí)推薦。此外，賽沃替尼作為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的MET抑制劑，Ⅱ期臨床研究[21]數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(independent review committee, IRC)評(píng)估的ORR為49.2%，DCR為93.4%。2021年NMPA已批準(zhǔn)賽沃替尼用于治療含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有MET 14號(hào)外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，故新版指南將其更新為后線治療Ⅱ級(jí)推薦。

4.5 RET融合NSCLC

RET基因融合通常出現(xiàn)在1%～2% NSCLC患者中，以KIF5B-RET融合最為常見(jiàn)。近年來(lái)，多種高選擇性RET抑制劑研發(fā)成功并相繼上市，為RET融合NSCLC患者帶來(lái)新的曙光。普拉替尼即一種針對(duì)RET靶點(diǎn)的高選擇性抑制劑，ARROW研究結(jié)果顯示，普拉替尼在初治和經(jīng)治RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中均顯示出臨床獲益，在安全性方面，普拉替尼整體耐受性良好，大部分不良事件為1～2級(jí)[22]?；贏RROW研究陽(yáng)性結(jié)果，普拉替尼于2021年被NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者，但由于該研究為單臂Ⅱ期臨床研究，2021版指南將其更新至后線治療Ⅱ級(jí)推薦。此外，LIBRETTO-001研究也探索了Selpercatinib在RET融合患者中的療效及安全性，結(jié)果顯示不論是初治，還是經(jīng)治，合并腦轉(zhuǎn)移的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中，Selpercatinib的治療均顯示了具有臨床意義的緩解和持續(xù)的抗腫瘤活性[23]。FDA已批準(zhǔn)Selpercatinib用于RET融合陽(yáng)性一線及后線治療，但其在國(guó)內(nèi)未獲批上市，因此2021版指南將其更新為一線及后線治療Ⅲ級(jí)推薦。

4.6 KRAS突變NSCLC

KRAS屬于RAS蛋白家族成員，以KRAS G12C突變位點(diǎn)最為常見(jiàn)，約13～15%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。由于其與GTP的高親和力，針對(duì)KRAS靶點(diǎn)的曲美替尼、考比替尼等藥物試驗(yàn)均以失敗告終。KRAS一度被認(rèn)為是不可成藥的靶點(diǎn)，直至Sotorasib的問(wèn)世。Sotorasib是一種小分子特異性不可逆的KRAS G12C抑制劑，CodeBreaK 100 Ⅱ期臨床研究[24]入組了KRAS G12C突變標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的NSCLC患者，顯示Sotorasib治療患者的ORR為37.1%，DCR為80.6%，中位PFS為6.8個(gè)月。2021年FDA已批準(zhǔn)Sororasib上市，用于攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者的后線治療，但其在國(guó)內(nèi)尚未上市，因此2021版指南將其更新為KRAS突變NSCLC后線治療的Ⅲ級(jí)推薦。值得注意的是，KRAS G12C抑制劑MRTX849在KRAS G12C突變的晚期NSCLC中也顯示出了良好的抗腫瘤活性，并獲FDA突破性療法認(rèn)定。

4.7 HER2突變NSCLC

HER2突變也是肺癌的驅(qū)動(dòng)基因之一，作為ERBB/HER家族中一種酪氨酸激酶受體，HER2高表達(dá)的腫瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力，對(duì)化療的敏感性也較差，預(yù)后常不佳。在NSCLC中，HER2基因突變主要表現(xiàn)為基因擴(kuò)增和突變。而針對(duì)HER2突變的晚期NSCLC，吡咯替尼作為一種泛ErbB-TKI藥物，能夠同時(shí)抑制EGFR/HER1、HER2和HER4。國(guó)內(nèi)關(guān)于吡咯替尼治療HER2突變型鉑類化療后的晚期肺腺癌的Ⅱ期臨床研究[25]結(jié)果顯示，經(jīng)IRC評(píng)估的ORR為30.0%，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月，且安全性良好。NMPA已批準(zhǔn)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱應(yīng)用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，但尚未批NSCLC適應(yīng)證，因此2021版指南將其新增為HER2突變NSCLC后線治療的Ⅲ級(jí)推薦。此外，HER2的抗體偶聯(lián)藥物如DS-8201，TDM-1等在HER2突變的晚期NSCLC也顯示出了良好的抗腫瘤活性和臨床應(yīng)用價(jià)值。

5 Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC

5.1 Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的非鱗癌NSCLC

無(wú)驅(qū)動(dòng)基因，PS評(píng)分0～1分的非鱗癌NSCLC患者一線經(jīng)典方案為含鉑雙藥化療。首個(gè)在中國(guó)人群開(kāi)展的貝伐珠單抗Ⅲ期臨床研究——BEYOND研究[26]結(jié)果表明: 貝伐珠單抗聯(lián)合化療可為晚期NSCLC患者帶來(lái)明顯的生存獲益。2018年NMPA已批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案。隨后國(guó)內(nèi)多個(gè)貝伐珠單抗類似物也陸續(xù)成功上市。

近年來(lái)，以程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)或程序性死亡受體-配體1(prog-rammed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制劑為主的免疫治療取得歷史性突破，使得無(wú)驅(qū)動(dòng)基因NSCLC患者進(jìn)入免疫治療新時(shí)代。免疫單藥首先在PD-L1高表達(dá)人群中證明療效。KEYNOTE 024研究證實(shí)在PD-L1≥50%人群中，帕博利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療相比顯著改善患者的總生存時(shí)間[27]。隨后KEYNOTE 042研究將帕博利珠單抗的適應(yīng)證擴(kuò)大到PD-L1≥1%的人群[28]。Ⅲ期臨床研究IMpower110結(jié)果顯示，對(duì)比化療，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(dá)(TC≥50%或IC≥10%)的野生型Ⅳ期NSCLC患者的PFS和OS[29]。2021年NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療，因此2021版指南新增“阿替利珠單抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)”作為Ⅰ級(jí)推薦。

為了擴(kuò)大免疫治療的獲益人群，多種免疫聯(lián)合治療策略在無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平的所有人群中進(jìn)行探索。免疫聯(lián)合化療方案首先取得重大突破，成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。根據(jù)KEYNOTE 189研究顯著生存獲益結(jié)果，NMPA最先批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類的一線適應(yīng)證[30]。除此之外，CAMEL研究[31]、ORIENT-11研究[32]、RATIONALE304研究[33]分別顯示我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類相比于單純化療獲益顯著，且均被NMPA批準(zhǔn)適用于EGFR/ALK陰性的晚期非鱗癌NSCLC的一線治療，因此2021版指南上調(diào)“培美曲塞+鉑類聯(lián)合卡瑞利珠單抗”推薦等級(jí)至Ⅰ級(jí)推薦，新增“培美曲塞+鉑類聯(lián)合信迪利單抗/替雷利珠單抗”作為Ⅰ級(jí)推薦。IMpower130研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療無(wú)EGFR及ALK突變的晚期NSCLC患者，相比于單純化療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS[34]，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗的一線適應(yīng)證，由于NMPA僅批準(zhǔn)阿替利珠單抗上市，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案尚未獲批，因此該方案僅作為一線治療Ⅱ級(jí)推薦。

IMpower150研究是首個(gè)免疫聯(lián)合抗血管及化療的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療相比于貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以改善患者的PFS和OS[35]?！鞍⑻胬閱慰孤?lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡鉑”已被FDA批準(zhǔn)作為一線可選擇的治療方案，然而尚未獲得NMPA批準(zhǔn)，因此該方案僅作為Ⅱ級(jí)推薦。PD-1/PD-L1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)是目前最重要的兩個(gè)免疫靶點(diǎn)。雙免疫聯(lián)合治療(PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑)一線治療也報(bào)道了陽(yáng)性結(jié)果。CheckMate-9LA研究顯示納武利尤單抗+伊匹木單抗+2個(gè)周期的培美曲塞+鉑類化療相比于化療組顯示出顯著臨床獲益[36]。2020年FDA據(jù)此研究批準(zhǔn)該方案的一線適應(yīng)證，但NMPA暫未批準(zhǔn)，因此2021版指南新增“納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合兩周期培美曲塞+鉑類作為Ⅲ級(jí)推薦。CheckMate-227研究[37]顯示納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在PD-L1腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)(tumor proportion score, TPS)≥1%人群中取得陽(yáng)性結(jié)果，然而KEYNOTE-598研究結(jié)果顯示在PD-L1 TPS≥50%的人群，雙免疫聯(lián)合治療相比單藥治療不僅不能提高療效而且毒性更大。這提示對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群，雙免疫聯(lián)合治療可能并不是一種合適的治療策略，未來(lái)需要更多證據(jù)支持CheckMate-227研究方案的療效，因此新指南暫時(shí)未將其列入推薦。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療已成為NSCLC(包括鱗癌和非鱗癌)二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)CheckMate-078研究[38]，納武利尤單抗成為第一個(gè)獲NMPA批準(zhǔn)二線適應(yīng)證的免疫藥物。隨后KEYNOTE-010研究[39]和OAK研究[40]分別證實(shí)帕博利珠單抗(限PD-L1 TPS≥1%)和阿替利珠單抗在二線治療中的療效。我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗替雷利珠單抗對(duì)比多西他賽二線/三線治療局部晚期或者轉(zhuǎn)移性NSCLC的RATIONALE 303 Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗組相比化療組顯著延長(zhǎng)總生存時(shí)間[41]。替雷利珠單抗國(guó)內(nèi)尚未獲批二線適應(yīng)證，2021版指南二線治療新增“替雷利珠單抗”作為Ⅱ級(jí)推薦。

5.2 Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的鱗癌NSCLC

驅(qū)動(dòng)基因陰性、PS評(píng)分0～1分的Ⅳ期肺鱗癌的一線經(jīng)典治療方案是含鉑雙藥化療。除順鉑、卡鉑外，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽方案是晚期肺鱗癌的一種治療選擇。

隨著免疫治療在臨床應(yīng)用中的突破，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也已成為Ⅳ期肺鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。同Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的非鱗癌NSCLC部分，帕博利珠單抗免疫單藥適用于PD-L1 TPS≥1%肺鱗癌患者，新指南增加“阿替利珠單抗”適用于PD-L1高表達(dá)人群(PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)。免疫聯(lián)合化療方面，基于KEYNOTE-407研究[42]，NMPA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇(或白蛋白結(jié)合型紫杉醇)用于肺鱗癌的一線治療。隨后RATIONALE 307研究[43]取得陽(yáng)性結(jié)果，我國(guó)原研藥替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇也獲批一線適應(yīng)證，故2021版指南新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類聯(lián)合替雷利珠單抗”作為Ⅰ級(jí)推薦。CameL-sq研究[44]結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑相比于化療組無(wú)進(jìn)展生存期顯著獲益，但該方案尚未獲批適應(yīng)證，因此2021年版指南新增“紫杉醇+鉑類聯(lián)合卡瑞利珠單抗”作為Ⅱ級(jí)推薦。我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類對(duì)比化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的ORIENT-12研究[45]也取得陽(yáng)性結(jié)果，2021年NMPA批準(zhǔn)“信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類”一線適應(yīng)證，2021年版指南將其納入Ⅰ級(jí)推薦。雙免疫聯(lián)合治療方面，同Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的非鱗癌NSCLC部分，新增“納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合兩周期紫杉醇+鉑類”作為Ⅲ級(jí)推薦。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療已成為肺鱗癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。同Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的非鱗癌NSCLC部分，肺鱗癌二線治療免疫單藥可用帕博利珠單抗(限PD-L1 TPS≥1%)、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗。一項(xiàng)評(píng)估信迪利單抗對(duì)比多西他賽用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC二線治療有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究ORIENT-3提示信迪利單抗也可作為肺鱗癌二線治療可選方案[46]。但信迪利單抗在國(guó)內(nèi)尚未獲批肺癌二線治療適應(yīng)證，2021年版指南新增其Ⅱ級(jí)推薦。

6 Ⅳ期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC

針對(duì)孤立腦或腎上腺轉(zhuǎn)移NSCLC的治療部分2021版指南暫未更新。寡轉(zhuǎn)移是指介于局限期與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過(guò)渡狀態(tài)。對(duì)寡轉(zhuǎn)移患者實(shí)施全身治療合并積極的局部治療能夠使患者在生存期上獲益。系統(tǒng)性全身治療聯(lián)合局部治療腦或腎上腺轉(zhuǎn)移灶(手術(shù)或立體定向放射外科/立體定向放療/體部立體定向放療)是治療寡轉(zhuǎn)移的主要手段。針對(duì)孤立骨轉(zhuǎn)移NSCLC的治療部分，2021版指南新增“地舒單抗”為晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移治療新選擇。雙膦酸鹽作為肺癌骨治療經(jīng)典藥物能明顯降低肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨相關(guān)不良事件發(fā)生率。有研究表明地舒單抗較雙磷酸鹽骨相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低且更好改善晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存[47-48]。2020年NMPA已批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件。新指南增加其成為晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移治療新選擇。

7 展 望

CSCO肺癌指南兼顧公正性、科學(xué)性、時(shí)效性每年進(jìn)行更新修訂，作為權(quán)威指南獲得廣泛關(guān)注。CSCO肺癌指南充分結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展和我國(guó)國(guó)情，區(qū)別于NCCN指南制定出充分體現(xiàn)“中國(guó)特色”的診療方案。肺癌的治療從傳統(tǒng)放化療模式發(fā)展成現(xiàn)在包括抗血管生成、靶向及免疫的精準(zhǔn)治療模式。新指南更新多種針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC患者靶向藥物及針對(duì)無(wú)驅(qū)動(dòng)基因NSCLC患者國(guó)產(chǎn)原研免疫藥物治療策略。越來(lái)越多國(guó)產(chǎn)原研藥寫入指南，彰顯我國(guó)研究者和中國(guó)制藥企業(yè)的研究創(chuàng)新能力。未來(lái)期望中國(guó)肺癌研究有更多自己的創(chuàng)新數(shù)據(jù)，有力推動(dòng)和引領(lǐng)國(guó)產(chǎn)原研藥走向世界舞臺(tái)。