牛尚梅 宋瀟萌 張曉杰 楊英燾 郭會軍 韓世超

1.河北省邯鄲市第一醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北邯鄲 056002；2.河北省邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)四科，河北邯鄲 056002

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，是心血管疾病的主要危險因素及常見的合并癥[1]。據(jù)統(tǒng)計，T2DM 患者心血管疾病的發(fā)病率是健康人群的2～4 倍，是T2DM 患者的主要死亡原因[2]。因此，在治療T2DM 過程中進(jìn)行安全有效降糖治療的同時發(fā)揮心血管保護(hù)作用對患者具有重要意義。T2DM 患者常合并多重心血管危險因素，單一降糖藥難以降低心血管疾病風(fēng)險[3-5]。恩格列凈是我國獲批上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是新型降糖藥物之一，能通過阻斷腎臟近端小管SGLT2 重吸收葡萄糖，促進(jìn)葡萄糖的排出，達(dá)到降低血糖的目的[6-9]。有研究顯示恩格列凈可以降低糖尿病患者心血管相關(guān)死亡及全因死亡率，有心血管保護(hù)作用[10-11]。證實恩格列凈可改善T2DM 患者高心血管風(fēng)險的臨床結(jié)局，但具體機(jī)制仍不明確。為此，本研究納入200 例T2DM 患者探討恩格列凈保護(hù)T2DM 患者心血管的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)河北省邯鄲市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員審批后選取2018 年11 月至2020 年2 月我院收治的200 例T2DM 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[12]中T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組均未服用SGLT2 抑制劑；③腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＞45 ml/（min·1.73m2）；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎等病變者；②合并原發(fā)性心血管疾病者；③入院時已發(fā)生糖尿病心血管系統(tǒng)疾病并發(fā)癥；④合并急性代謝紊亂，例如糖尿病酮癥；⑤依從性差者。

1.2 分組及治療方法

200 例T2DM 患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各100 例。對照組男64 例，女36 例；年齡50～70 歲，平均（61.25±6.37）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）24～29 kg/m2，平均（26.59±2.11）kg/m2；吸煙86 例，飲酒73 例；糖尿病病程1～2 年，平均（1.51±0.34）年。觀察組男59 例，女41 例；年齡50～70 歲，平均（60.73±7.20）歲，BMI 24～29 kg/m2，平 均（26.36±1.87）kg/m2；吸煙92 例，飲酒86 例；糖尿病病程1～2 年，平均（1.45±0.39）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

兩組患者入組后均參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[12]予以運(yùn)動、飲食、用藥等基礎(chǔ)指導(dǎo)，所有患者均定期接受門診隨訪。對照組在基礎(chǔ)干預(yù)的基礎(chǔ)上予以鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號：ABS9982，規(guī)格：0.5 g/片）治療，起始劑量為0.5 g，2 次/d，隨餐服用。后可每周增加0.5 g，或每2 周增加0.85 g，逐漸加至2 g/d，成人最大推薦劑量為2.5 g/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以恩格列凈（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，生產(chǎn)批號：B27338，規(guī)格：10 mg/片）治療。兩組均治療12 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①糖代謝指標(biāo)：于患者治療前及治療結(jié)束后，使用強(qiáng)生（上海）醫(yī)療器材有限公司生產(chǎn)的血糖儀（穩(wěn)豪）測量患者空腹血糖、餐后2 h 血糖值和糖化血紅蛋白。②心臟超聲檢測：采用心臟超聲（德國，飛利浦，Affiniti30）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)二維和彩色多普勒成像，測量指標(biāo)包括E 峰、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室（left ventricular，LV）質(zhì)量指數(shù)。③記錄兩組患者資料前后體重、平均動脈壓；采集兩組患者治療前及治療結(jié)束后患者外周靜脈血5 ml，經(jīng)常規(guī)離心處理（離心半徑10 cm，3800 r/min 離心12 min）分離上清液待測。采用全自動生化分析儀（瑞士，羅氏，Cobas e 601）檢測血清尿酸、血清鈉離子水平。④記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

治療前兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）

注 t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較

2.2 兩組治療前后心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較

治療前兩組E 峰、LVEF、LV 質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組患者E 峰、LVEF、LV 質(zhì)量指數(shù)均有降低，且觀察組均優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較（±s）

注 t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LV：左心室

2.3 兩組治療前后體重、平均動脈壓、鈉離子、血清尿酸比較

治療前兩組體重、平均動脈壓、鈉離子、血清尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組患者體重、平均動脈壓、鈉離子、血清尿酸水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后體重、平均動脈壓、鈉離子、血清尿酸水平比較（±s）

表3 兩組治療前后體重、平均動脈壓、鈉離子、血清尿酸水平比較（±s）

注 t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后觀察組發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染5 例，未發(fā)生低血糖癥；對照組發(fā)生低血糖癥2 例，未發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

T2DM 是發(fā)生不良心血管事件的高危因素，惡性血管事件是T2DM 患者的主要死亡原因[13]。因此，防治T2DM 不良心血管事件的發(fā)生是改善T2DM 患者預(yù)后的關(guān)鍵。但T2DM 患者常合并多種不良心血管事件的高危因素，常規(guī)降糖藥物在防治T2DM 發(fā)生不良心血管事件中效果不顯著，需尋找其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以降低T2DM 患者不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險。恩格列凈是SGLT2 抑制劑，多項研究顯示恩格列凈可使T2DM患者心血管獲益[14-16]，一項探討恩格列凈治療老年糖尿病的臨床療效及對心血管危險因素作用的研究顯示恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療老年糖尿病安全有效，可控制血糖，還可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[17]，證實恩格列凈可降低T2DM 患者心血管事件風(fēng)險，但其降低T2DM 患者心血管事件風(fēng)險的確切機(jī)制尚不明確[18]。為此，本研究將恩格列凈應(yīng)用于T2DM 患者中并探討其使T2DM 患者心血管獲益的機(jī)制。

本研究中治療后觀察組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平低于對照組（P ＜0.05），提示恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 可有效增強(qiáng)血糖控制能力。在血糖正常到輕度高血糖的情況下，腎臟會重新吸收腎小球濾液中幾乎所有的葡萄糖，并由近端小管中表達(dá)的鈉同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白驅(qū)動，其中，SGLT2 是已知主要的驅(qū)動蛋白。負(fù)責(zé)重新吸收約90%的過濾葡萄糖。而恩格列凈降糖作用與其他降糖策略不同，是一種完全獨(dú)立于胰島素、依賴于葡萄糖的降糖機(jī)制。通過抑制近端小管中SGLT2 介導(dǎo)的葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，使血漿葡萄糖水平降低。在Pancholia[19]的研究中指出，使用恩格列凈等SGLT2 抑制劑治療的T2DM 患者24 h 尿糖排泄量為60～100 g/d。此外，恩格列凈可通過增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖組織處理和時間提高胰島素敏感性，進(jìn)而在二甲雙胍降糖的基礎(chǔ)上增強(qiáng)對血漿葡萄糖水平的控制。

本研究還觀察到觀察組治療后心功能優(yōu)于對照組（P ＜0.05），顯示二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈治療具保護(hù)T2DM 患者心血管系統(tǒng)的作用。高容量、低親和力SGLT2 位于腎近端小管上皮細(xì)胞重吸收和過濾葡萄糖，SGLT2 抑制劑恩格列凈可抑制相關(guān)糖尿?qū)е耇2DM 患者的非胰島素依賴性糖化血紅蛋白降低，降低血糖及晚期糖基化終產(chǎn)物對心血管系統(tǒng)的損傷，并在腎功能正常的患者中誘導(dǎo)熱量負(fù)平衡減輕患者體重，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)尿酸排泄，降低血漿尿酸水平，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用[20]。在本研究中也發(fā)現(xiàn)觀察組治療后患者體重減輕及血清尿酸改善程度優(yōu)于對照組（P ＜0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈治療T2DM 患者可有效調(diào)節(jié)患者體重、血清尿酸及鈉離子。除了對血糖控制和體重減輕的影響之外，恩格列凈還可調(diào)節(jié)患者鈉離子水平。在正常情況下SGLT2 負(fù)責(zé)近端小管約5%的鈉重吸收。在慢性高血糖的情況下，腎臟中SGLT2 的含量增加，鈉重吸收增多，導(dǎo)致血漿容量和血壓降低。恩格列凈在腎臟中可促進(jìn)近端小管尿鈉排泄，增加鈉遞送至致密斑，激活管球反饋導(dǎo)致傳入血管收縮降低腎小球內(nèi)壓?？纱龠M(jìn)滲透性利尿，使血漿容量收縮和前負(fù)荷降低，以及血壓、動脈僵硬度和后負(fù)荷降低，從而改善心力衰竭患者的心內(nèi)膜下血流量，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用[21-24]。在Zhang 等[25]研究中也指出，恩格列凈可降低T2DM 患者心臟負(fù)荷，證實恩格列凈可通過降低患者心臟前后負(fù)荷，進(jìn)而降低患者心血管損傷。Lopaschuk等[26]的研究中還報道稱SGLT2 抑制劑治療T2DM 患者可使SBP 降低4～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓降低1～2 mmHg，進(jìn)而產(chǎn)生心血管保護(hù)作用，在本研究中得出相似結(jié)論。恩格列凈除具有促尿鈉排泄作用，還能降低動脈硬度，能通過溫和的利尿作用和血管平滑肌松弛產(chǎn)生的有效循環(huán)容量收縮，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能及血管結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)患者血壓，降低異常血壓對患者心血管系統(tǒng)的損傷。

不良反應(yīng)方面，美國一項研究指出，與安慰劑比較，接受恩格列凈治療的患者泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率增加[27]，在恩格列凈3 期試驗的匯總分析得出相似結(jié)論[28]，證實恩格列凈使用與T2DM 患者泌尿生殖系統(tǒng)感染具顯著相關(guān)性。而本研究中發(fā)現(xiàn)觀察組部分患者出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈治療T2DM 患者不顯著增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。與上述研究結(jié)果差異可能的原因為納入的樣本量及納入樣本的地區(qū)差異。同時觀察組也無患者發(fā)生低血糖癥，可能為恩格列凈對胰島素的釋放沒有直接的影響，且不妨害內(nèi)源性葡萄糖生成響應(yīng)低血糖癥。

綜上所述，恩格列凈治療T2DM 能提高患者血糖控制度，并通過保護(hù)調(diào)節(jié)患者血糖，降低患者體重、血清尿酸，維持血壓及鈉離子水平等作用保護(hù)T2DM 患者心血管系統(tǒng)。本研究的不足之處在于，在T2DM 患者心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中，心肌細(xì)胞功能起著關(guān)鍵作用，但本研究未對恩格列凈是否影響患者心肌細(xì)胞功能進(jìn)行探討，在T2DM 心血管系統(tǒng)功能損傷過程中炎癥因子也參與其中，但本研究未納入患者炎癥指標(biāo)進(jìn)行探討，研究結(jié)果可能存在偏倚，后期研究中需探討T2DM 患者心肌細(xì)胞功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，以對本研究結(jié)論做進(jìn)一步驗證。