商海焦博士

摘要：目的：膀胱癌放射治療過程中，膀胱部分充盈而導(dǎo)致膀胱體積不可預(yù)測的變化，初始定位的計(jì)劃可能無法滿足患者臨床治療最佳需求。本研究設(shè)計(jì)一套計(jì)劃決策系統(tǒng)，以患者每日治療前采集的CBCT圖像為輸入，探索該決策系統(tǒng)在膀胱癌治療中的應(yīng)用價值。材料、方法：計(jì)劃決策系統(tǒng)采用Python語言編程完成，包含三個部分的內(nèi)容：（1）多計(jì)劃的自動化設(shè)計(jì);（2）多計(jì)劃在虛擬CT圖像的劑量計(jì)算;（3）基于評分系統(tǒng)對多計(jì)劃的選擇。任意選擇一例膀胱癌患者，先根據(jù)患者膀胱充盈度程度不同，先后分別三次CT定位圖像掃描。把三次CT定位圖像導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)RayStation中，由臨床醫(yī)生在3幅CT上分別勾畫靶區(qū)和危及器官。啟動計(jì)劃決策系統(tǒng)，根據(jù)膀胱體積，可自動得到3個計(jì)劃：P1： Bladder Large、P2： Bladder Medium和P3： Bladder Small，每個計(jì)劃處方劑量為5500cGy覆蓋至少95%的靶區(qū)體積。任選一次該患者的治療前的CBCT治療影像，導(dǎo)入RayStation治療計(jì)劃系統(tǒng)中，并創(chuàng)建虛擬CT圖像。分別把計(jì)劃P1，P2和P3復(fù)制到虛擬CT圖像中進(jìn)行劑量計(jì)算，得到3個評估劑量。采用基于15項(xiàng)劑量體積的評分系統(tǒng)對3個評估劑量打分，進(jìn)而選擇出適合患者當(dāng)日治療的計(jì)劃方案。結(jié)果：不同膀胱充盈度計(jì)劃P1，P2和P3對應(yīng)的評估劑量，在15項(xiàng)劑量體積評估目標(biāo)中，計(jì)劃P2有13項(xiàng)滿足，P3有12項(xiàng)滿足，計(jì)劃P1有10項(xiàng)滿足，對應(yīng)的評分分別為92.5分，82.5分和70分。因此，基于當(dāng)日治療CBCT影像，計(jì)劃P2為最適合患者的治療實(shí)施方案。結(jié)論：基于CBCT引導(dǎo)的決策系統(tǒng)可以成功的挑選出適合膀胱癌患者治療當(dāng)天的計(jì)劃方案，具有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞：膀胱癌;計(jì)劃決策系統(tǒng);放射治療;自適應(yīng)治療

Objective：

The unpredictable variations in bladder volume due to intra-fractional filling during treatment have been evidently documented in bladder radiotherapy. Thus， the initial plan might not be the optimal for the whole course of bladder radiotherapy. This study developed a planning decision system， as the daily position images feeding and to investigate itself valuable in the treatment of bladder cancer.

Materials and Methods：

The plan decision system was written by Python programming language， which are constitute of three parts： （1） multiple auto planning simultaneously; （2） dose calculation in the virtual CT image; （3） plan selection based on score system. ?In clinical application， first of all， setup images were lining up to scan three times respectively according to bladder filling status. All the images were imported into the RayStation treatment planning system simultaneously. Physician expert delineated the target and the organ at risk on all three CT images， then three plans were created automatically： P1： Bladder Small， P2： Bladder Medium and P3： Bladder Large. Above 95% PTV volume of prescription dose 5500cGy. Pre-treatment， CBCT images were collected and then import to the treatment planning system， convert to the virtual CT images using the available algorithms in Raystation. Plan of P1， P2 and P3 were re-calculated based on virtual CT images， respectively. Planning score system based on fifteen dose volume histogram metrics was used to evaluate each of the three doses， and the physician chose the plan with the highest score to deliver the remaining treatment of the patient.

Results：

Among the 15 total clinical goal metrics， 13 of plan P2， 12 of P1 and 10 of plan P3 were satisfied， which obtain 92.5， 80 and 70 score point of corresponding to plan P2， P1 and P3 respectively. Therefore， P2 plan is the most appropriate plan of day for the patient.

Conclusion：

Our developed CBCT-based plan decision system can select the suitable plan of day in the treatment of bladder patients， which has important clinical value.

Key words：bladder cancer， plan decision system， radiotherapy， adaptive plan

引言

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤之一，根據(jù)美國腫瘤協(xié)會發(fā)布的 2018 年全球腫瘤狀況報(bào)告，膀胱癌發(fā)病率和病死率逐年上升，位列全球最常見腫瘤的第 10 位，其中男性的發(fā)病率和病死率約為女性的 4 倍[1]。放射治療是保留膀胱的一種有效方法，研究表明，膀胱癌5年控制率可達(dá)56%[2，3]，成為一種可治愈局限性膀胱癌的方法。然而，膀胱周圍被多種運(yùn)動性的器官包繞，例如，膀胱，直腸等，這些器官在治療內(nèi)或治療間的無規(guī)則運(yùn)動會牽引著膀胱的變化，可能導(dǎo)致腫瘤照射期間脫靶，從而影響治療的效果。臨床實(shí)際操作中，經(jīng)常給予膀胱靶區(qū)一定的外放距離[4，5]。隨著定位復(fù)位技術(shù)提高，外放的方法會導(dǎo)致危膀胱周圍器官區(qū)域受到過多的照射，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。

患者治療過程中，依據(jù)患者治療劑量的反饋，調(diào)整治療計(jì)劃，稱為自適應(yīng)治療方式。許多研究結(jié)果表明，自適應(yīng)治療在給予腫瘤足量的照射同時，可以最大程度的降低周圍危及器官的照射劑量，因而，自適應(yīng)治療是解決膀胱癌放射治療的一種有效方法[6，7，8]。自適應(yīng)治療主要有兩種實(shí)現(xiàn)方式：（1）重新掃描CT圖像，把已治療的劑量映射到CT圖像中，參考已治療劑量，調(diào)整后續(xù)計(jì)劃的劑量分布，使得患者總劑量分布符合臨床要求;（2）預(yù)先設(shè)計(jì)多個計(jì)劃，根據(jù)患者治療的狀態(tài)選擇一個合適的計(jì)劃進(jìn)行治療。例如，在膀胱癌的治療中，膀胱體積每天都會有較大變化，以膀胱體積為特征變量，從計(jì)劃數(shù)據(jù)庫中搜尋最佳匹配當(dāng)天治療的計(jì)劃。兩種自適應(yīng)治療方式都存在計(jì)劃效率慢，基于CBCT劑量計(jì)算精度差，計(jì)劃比較耗時問題。為了解決膀胱癌自適應(yīng)治療中上述問題。本研究開發(fā)一套計(jì)劃決策系統(tǒng)，用自動多計(jì)劃方式解決計(jì)劃效率慢，用CBCT圖像生成虛擬CT圖像提高劑量劑量的精度，用計(jì)劃評分系統(tǒng)提高計(jì)劃比較的效率。

材料、方法

1.患者影像資料

任意選取一例已經(jīng)治療的膀胱患者進(jìn)行回顧性分析，年齡74歲。患者采用仰臥位，雙手上舉，采用體膜進(jìn)行固定。為了考慮膀胱充盈度對靶區(qū)位置的影響，要求患者CT掃描前一個小時內(nèi)不建議飲水，使用西門子大孔徑 CT 進(jìn)行定位掃描，掃描范圍從腰 5 椎體上緣到恥骨聯(lián)合下緣，掃描層厚3 mm。間隔半個小時，使用相同的掃描條件和范圍，再次對該患者行CT掃描，以此類推，共計(jì)3次CT定位圖像重復(fù)掃描。

三次CT定位圖像分別導(dǎo)入RayStation計(jì)劃系統(tǒng)（瑞典，RaySearchLabs， 11B版本），由專業(yè)的醫(yī)生完成臨床靶區(qū)的勾畫，臨床靶區(qū)（包括整個膀胱及其包膜，計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)在頭腳、左右及身體前方外放 0.5 cm，后方外放 0.3cm 生成。危及器官包括膀胱、直腸、兩側(cè)股骨頭，處方劑量為 55 Gy/20 次?；颊呙恐苤委熚宕?，治療前采集患者CBCT圖像核對患者治療位置。

2.決策系統(tǒng)設(shè)計(jì)

采用Python的編程語言設(shè)計(jì)決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要由三個部分組成：自動多計(jì)劃，基于復(fù)位影像的計(jì)劃再計(jì)算和基于評分系統(tǒng)的計(jì)劃選擇。

2.1自動多計(jì)劃設(shè)計(jì)

膀胱癌的多自動計(jì)劃是采用腳本實(shí)現(xiàn)的，主要包括以下幾個環(huán)節(jié)：a. 輔助器官勾畫及確認(rèn); b.添加調(diào)強(qiáng)計(jì)劃、射野、調(diào)用目標(biāo)函數(shù)模板，計(jì)劃優(yōu)化及最終劑量計(jì)算;c 計(jì)劃臨床目標(biāo)檢測及計(jì)劃微調(diào)三個方面的步驟。首先，針對靶區(qū)設(shè)置2個環(huán)結(jié)構(gòu)，通過限制環(huán)結(jié)構(gòu)的劑量，使得劑量曲線緩慢降低，達(dá)到劑量線適形腫瘤的效果。然后，通過定義Create_photon_plan（patient， case， examination） 創(chuàng)建光子計(jì)劃， 其中，對象examination代表計(jì)劃設(shè)計(jì)時依賴的CT影像。分別使用with CompositeAction（…） 語句調(diào)用機(jī)器模型、添加處方、添加射野以及臨床評價目標(biāo)。執(zhí)行語句“PlanOptimizations.RunOptimization（…）”可使計(jì)劃按照預(yù)先設(shè)置的優(yōu)化條件和參數(shù)進(jìn)行迭代優(yōu)化。最后，核對計(jì)劃結(jié)果與臨床目標(biāo)要求的差異，通過控制靶區(qū)冷點(diǎn)或者危及器官熱點(diǎn)的方式，提高計(jì)劃質(zhì)量。程序示意圖如圖1所示：

2.2基于CBCT圖像的劑量計(jì)算

患者治療前，采集CBCT圖像獲取患者實(shí)時體位信息，通過CBCT圖像和計(jì)劃CT圖像的配準(zhǔn)，調(diào)整患者治療位置，進(jìn)而執(zhí)行治療。然而，患者治療的復(fù)位調(diào)整沒有涵蓋患者體內(nèi)器官的形變，需要計(jì)算治療計(jì)劃在CBCT圖像的劑量沉積?；贑BCT圖像的劑量主要存在以下兩個方面問題：1. CBCT圖像質(zhì)量不清晰，HU值到電子密度的刻度曲線不準(zhǔn)確;2. CBCT圖像的掃描范圍較小。針對這兩個方面的問題，該研究采用CBCT圖像創(chuàng)建虛擬CT的方法：首先，建立CBCT圖像的HU值和對應(yīng)CT圖像HU值的對應(yīng)關(guān)系;然后，修正CBCT圖像中低HU值區(qū)域，得到校準(zhǔn)CBCT圖像;最后，創(chuàng)建CT和CBCT圖像的形變配準(zhǔn)，利用CBCT圖像的信息，得到形變后的CT圖像，再混和校準(zhǔn)CBCT圖像得到虛擬CT圖像。示意圖如圖2所示：

2.3評分系統(tǒng)

基于TPS的腳本，設(shè)計(jì)針對膀胱患者的計(jì)劃評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)以靶區(qū)和危及器官的劑量體積指標(biāo)為評分點(diǎn)，分值越高，計(jì)劃質(zhì)量越高。評分系統(tǒng)根據(jù)國際指南規(guī)定的膀胱癌計(jì)劃評價體系， 定義膀胱癌計(jì)劃靶區(qū)腫瘤覆蓋率[D95%、D98%、D2%]三個評價指標(biāo)，危及器官包括左側(cè)肱骨頭[D50%]，右側(cè)肱骨頭[D50%]，節(jié)腸[D73cc、D91cc、D104cc、D139cc]，直腸[D15%、D25%、D30%、D50%、D60% 、D80% ]共計(jì)12個評價指標(biāo)，每個指標(biāo)的評分內(nèi)容如表1所示：

如表所示，針對每一個臨床評估目標(biāo)有響應(yīng)的基本值和理想值，并賦予他們一個分?jǐn)?shù)。本研究中，基本值和理想值設(shè)計(jì)的目的是為了區(qū)分不同計(jì)劃滿足臨床目標(biāo)的情況，參考臨床醫(yī)生評價計(jì)劃的經(jīng)驗(yàn)。分?jǐn)?shù)的設(shè)定有利于把臨床目標(biāo)數(shù)據(jù)化顯示，以便更快速的帥選計(jì)劃的優(yōu)劣。采用數(shù)學(xué)公式（1～3），分別計(jì)算計(jì)劃總分，靶區(qū)分以及危及器官的分?jǐn)?shù)，進(jìn)而評估計(jì)劃的質(zhì)量。

3.結(jié)果

3.1自動計(jì)劃劑量分布

基于不同膀胱體積的三次CT影像數(shù)據(jù)，執(zhí)行計(jì)劃決策系統(tǒng)，可以自動得到三個治療計(jì)劃，劑量分布和DVH分布，如圖3所示。由圖3可以看出，在靶區(qū)覆蓋方面，三個計(jì)劃均能滿足處方劑量要求，DVH曲線一致性較高。在危及器官方面，計(jì)劃P1中結(jié)腸照射劑量明顯高于計(jì)劃P2和P3，計(jì)劃P3中直腸的照射劑量明顯低于計(jì)劃P1和P2，其余危及器官照射劑量差異不明顯。

3.2虛擬CT圖像

患者治療時采集的CBCT圖像分辨率較低，圖像經(jīng)過處理后得到虛擬的CT影像，如圖4所示。由圖4所示，與CBCT圖像比較，虛擬CT圖像的空間分辨率提高，可以清晰的顯示膀胱及直腸的邊界。

計(jì)劃P1，P2和P3分別基于虛擬CT進(jìn)行劑量計(jì)算，軸狀位劑量分布圖如圖5所示。由圖5可以得到，計(jì)劃P1完全覆蓋靶區(qū)，但4000等劑量線已觸及直腸，計(jì)劃P3沒有覆蓋靶區(qū)，但對危及器官保護(hù)較好，計(jì)劃P2在靶區(qū)和危及器官方面做了折中。

3.3多計(jì)劃選擇

以15個臨床處方目標(biāo)作為判別標(biāo)準(zhǔn)，比較計(jì)劃P1，P2和P3在分次治療影像的評估劑量，如圖6所示。

由圖6所示，針對每一臨床目標(biāo)，計(jì)劃P1，P2和P3的評估劑量都有相對應(yīng)的計(jì)算值以及評估分?jǐn)?shù)。例如，膀胱充盈狀態(tài)計(jì)劃P3在靶區(qū)覆蓋優(yōu)勢明顯，很好的滿足臨床的處方要求，得分也較高，然而危及器官結(jié)腸照射劑量較大。

4.討論

在膀胱癌自適應(yīng)的放射治療過程中，本研究開發(fā)了一套計(jì)劃決策系統(tǒng)，基于患者治療前采集的CBCT影像，該決策系統(tǒng)可以成功的選擇適合患者當(dāng)天治療的計(jì)劃。與常規(guī)的自適應(yīng)方式比較，該方法無需患者治療期間重復(fù)CT圖像定位，重復(fù)計(jì)劃等步驟，提高了治療效率。臨床研究表明，膀胱癌患者整個治療過程中，使用治療前的CBCT治療影像作為參考，有9.8%的概率會采用膀胱充盈度降低的計(jì)劃，49.2%概率采用膀胱充盈度中度的計(jì)劃，39.5%的概率采用膀胱充盈度較高的計(jì)劃[9]。由于CBCT圖像空間分辨率較差，圖像的HU值的失真可能會影像計(jì)劃的選擇，從而降低計(jì)劃選擇的精準(zhǔn)度。本研究把治療前的CBCT圖像轉(zhuǎn)化為虛擬CT圖像，以虛擬的CT圖像為參考，提高了劑量計(jì)算的精度，進(jìn)而提高計(jì)劃的選擇可靠性。

目前，諸多自動計(jì)劃方面的研究報(bào)道[10，11，12]：例如，飛利浦計(jì)劃系統(tǒng)Auto Plan模塊將物理師的人工計(jì)劃流程改編為自動化腳本，以模擬人工計(jì)劃的行為;瓦里安計(jì)劃系統(tǒng) RapidPlan模板采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，訓(xùn)練患者輪廓的幾何結(jié)構(gòu)，與劑量分布的模型，通過在線調(diào)用模型實(shí)現(xiàn)快速計(jì)劃;瑞速的計(jì)劃系統(tǒng)Deep Plan采用U-net深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)提取CT圖像集中與劑量相關(guān)的微觀特征（灰度、梯度信息等），利用微觀特征建立預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)自動計(jì)劃的目的。鮮有基于多CT圖像多自動計(jì)劃的報(bào)道，本研究中采用腳本的方法實(shí)現(xiàn)了多CT圖像的多自動計(jì)劃過程。自動計(jì)劃時，選擇典型的膀胱癌照射野、優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)及評估目標(biāo)作為模板，優(yōu)化過程中，通過優(yōu)化中間結(jié)果與評估目標(biāo)的差異來調(diào)整計(jì)劃的優(yōu)化方向，最終達(dá)到臨床目標(biāo)。計(jì)劃過程中，通過個性化控制靶區(qū)內(nèi)冷點(diǎn)及危及器官的熱點(diǎn)，使得同一套優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)適配在各個CT圖像中。圖3的計(jì)劃結(jié)果表明，該自動計(jì)劃方法得到多計(jì)劃同時滿足臨床靶區(qū)的處方及危及器官的臨床要求。

諸多研究表明，把CBCT圖像轉(zhuǎn)換為虛擬CT圖像可以提高劑量計(jì)算的精度。Liang 等人[13]采用循環(huán)對抗網(wǎng)絡(luò)（Cycle GAN）把CBCT圖像轉(zhuǎn)化為虛擬的CT圖像，計(jì)劃執(zhí)行通過率得到大幅度的提高。Landry等人[14]采用形變配方法把CBCT轉(zhuǎn)換為偽CT圖像應(yīng)用于頭頸部質(zhì)子計(jì)劃中，與在實(shí)際CT圖像中劑量計(jì)算比較，劑量差減小。Zhang 等人[15]利用150例盆腔患者，采用2.5維像素級別的生成對抗網(wǎng)絡(luò)，把CBCT圖像轉(zhuǎn)換為虛擬的CT圖像，結(jié)果顯示去除了CBCT圖像偽影，軟組織顯示更清晰，同時在光子計(jì)劃中劑量計(jì)算更精確。本研究中，采用商業(yè)治療計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)置的算法把CBCT圖像轉(zhuǎn)換為虛擬CT圖像，去除了CBCT偽影和低密度區(qū)，軟組織顯示更清晰，如圖4所示。因此，基于虛擬CT圖像得到的劑量計(jì)算精度得以提高，該劑量分布更真實(shí)的反應(yīng)出患者治療當(dāng)天的劑量真實(shí)值，如圖5所示。

客觀，快速的評估劑量的劑量分布一直是研究的熱點(diǎn)：Shang等人[16]在質(zhì)子和Tomo計(jì)劃劑量學(xué)比較中引入了計(jì)劃評分系統(tǒng)，快速的判斷出質(zhì)子計(jì)劃的劑量學(xué)分布較優(yōu)。Tania等人[17]提出的計(jì)劃復(fù)雜性評分系統(tǒng)用于總結(jié)治療技術(shù)之間和治療技術(shù)內(nèi)的差異，為建立共享的計(jì)劃數(shù)據(jù)庫提供了方案。Anna 等人[18]開發(fā)了定量評分系統(tǒng)用于多種部位患者的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃質(zhì)量的比較，用于提高患者治療的效果。本研究所使用的計(jì)劃評分系統(tǒng)公式仍沿用之前版本，為更好的適用于膀胱癌患者，在劑量體積評價指標(biāo)方面做了更改。圖6所示結(jié)果明確顯示了靶區(qū)及危及器官的劑量體積分布指標(biāo)以及對應(yīng)的評分，成功的挑選到用于當(dāng)天治療的備選計(jì)劃方案。

本文不足之處在于，由于樣本數(shù)據(jù)的缺乏，本研究的計(jì)劃決策系統(tǒng)未能在某個患者全部治療次數(shù)中應(yīng)用或者應(yīng)用于更多的膀胱癌患者，進(jìn)而通過該決策系統(tǒng)總結(jié)更多的臨床數(shù)據(jù)。本研究著眼于決策系統(tǒng)技術(shù)的開發(fā)并成功的應(yīng)用于某個患者的任意一個分次中，具有普遍性。在下一步研究中，和更多的臨床中心合作，通過該決策系統(tǒng)的使用提高患者治療的效率，減輕患者放射治療后的副反應(yīng)。

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姓名 ：商海焦性別 ：男出生年月：1984.08.12籍貫（精確到市）：山東省濟(jì)寧市學(xué)歷：博士研究生職稱：無研究方向：腫瘤放射治療單位：瑞速（上海）醫(yī)療科技有限責(zé)任公司

單位郵編 ：201120