孟斌斌　楊媛媛　楊憲偉

摘要：頭孢拉定是美國(guó)施貴寶制藥公司于1972年成功研發(fā)的第一代頭孢菌素，于20世紀(jì)70年代投入醫(yī)藥市場(chǎng)。最初的研究制造商是美國(guó)的施貴寶制藥。FDA的頭孢拉定膠囊已經(jīng)退市。日本沒(méi)有這種產(chǎn)品，原研代理已在中國(guó)本地化。2018年6月28日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)“國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局”）在《第十五批化學(xué)仿制藥參考制劑目錄》中公布，0.25克頭孢拉定膠囊的參考制劑為中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)的0.25克頭孢拉定膠囊（商品名為Pantech），Pantech為原研產(chǎn)產(chǎn)品?；诖?，本文對(duì)頭孢拉定的生產(chǎn)工藝和設(shè)備改進(jìn)進(jìn)行了研究，以供參考。

關(guān)鍵詞：頭孢拉定;生產(chǎn)工藝;設(shè)備改進(jìn)

引言

現(xiàn)有藥品技術(shù)逐漸未能滿(mǎn)足藥品生產(chǎn)和流通的市場(chǎng)要求。為了提高藥品質(zhì)量和產(chǎn)量，研究和開(kāi)發(fā)新技術(shù)、新技術(shù)和新產(chǎn)品是必不可少的。制藥技術(shù)是制藥技術(shù)的核心和基礎(chǔ)。其先進(jìn)的性質(zhì)和經(jīng)濟(jì)合理性是制藥公司生存的法寶，也是衡量制藥公司綜合實(shí)力的重要依據(jù)。

1儀器和試藥

1.1電子儀器天平（梅特勒 XP26）、溶解測(cè)試儀（Agilent708DS+850DS）、紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（島津 UV2700）、干粒機(jī)（江蘇開(kāi)創(chuàng) GL-25）和高效液相色譜儀（日本島津）。

1.2 cefradin原料（華北制藥有限公司頁(yè)），乳糖（Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH & Co.KG），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開(kāi)發(fā)有限公司）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司），明膠空心膠囊（浙江華光膠囊股份有限公司），參比制劑：頭孢拉定膠囊（泛捷復(fù)：AAY0504）。

2工藝流程

向溶劑盒中添加注入水，添加原料，攪拌下溶解，添加活性炭進(jìn)行脫色，并在10 ～ 15℃監(jiān)測(cè)工藝溫度。氣動(dòng)泵和板式框架濾清器用于溶液的碳過(guò)濾，濾清器進(jìn)入傳輸槽。氣動(dòng)泵用于在兩級(jí)預(yù)過(guò)濾和滅菌過(guò)濾后將濾液壓入清潔消毒結(jié)晶槽。溶液在結(jié)晶槽中設(shè)定溫度后，以一定的速度交替加入稀釋堿和稀酸進(jìn)行結(jié)晶，直至pH值達(dá)到并降低溫度。監(jiān)測(cè)和控制攪拌速度、5 ～ 10℃結(jié)晶溫度、酸堿滴加速度和結(jié)晶溶液pH值。CP級(jí)鹽酸經(jīng)兩級(jí)前置過(guò)濾和殺菌過(guò)濾后，從鹽酸計(jì)量罐壓入結(jié)晶罐，稀釋堿經(jīng)兩級(jí)前置過(guò)濾和殺菌過(guò)濾后，從稀釋堿計(jì)量罐壓入結(jié)晶罐。結(jié)晶后冷卻至攝氏2度并保持溫度。將一個(gè)裝有晶體進(jìn)料液的罐放入三合一機(jī)進(jìn)行吸力過(guò)濾，并將結(jié)晶水的母液收集到母液箱中進(jìn)行回收。干燥的濾餅在殺菌后或采用80%丙酮和純丙酮洗滌過(guò)濾，收集溶劑母液中的洗滌溶劑，并運(yùn)至回收車(chē)間進(jìn)行回收利用。純丙酮和80%丙酮分別通過(guò)兩步預(yù)過(guò)濾和滅菌從純丙酮儲(chǔ)液罐或80%丙酮儲(chǔ)液罐過(guò)濾，然后壓入三合一機(jī)。濕無(wú)菌粉在真空中加熱干燥，水分含量合格后，將粉卸載粉碎。將粉狀無(wú)菌粉末放入攪拌機(jī)中攪拌。然后將混合無(wú)菌粉末放入15L鋁瓶，5 kg /瓶，按照規(guī)定取樣，蓋上蓋子，從純區(qū)域運(yùn)出，放入成品的候車(chē)室，通過(guò)檢驗(yàn)后貼上標(biāo)簽，放入紙箱，送到工廠(chǎng)成品倉(cāng)庫(kù)。

3制藥工藝項(xiàng)目質(zhì)量控制存在的問(wèn)題

藥品原料質(zhì)量問(wèn)題。當(dāng)前，一些制藥企業(yè)和企業(yè)在藥品加工項(xiàng)目質(zhì)量控制方面對(duì)藥品原料控制和驗(yàn)證不足，導(dǎo)致藥品原料質(zhì)量達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。具體而言，一些制藥公司缺乏藥品質(zhì)量控制意識(shí)，對(duì)藥品技術(shù)項(xiàng)目的質(zhì)量控制重視不夠，導(dǎo)致原材料的表面檢驗(yàn)，甚至缺乏質(zhì)量檢驗(yàn)環(huán)節(jié)。供方削減損耗和劣質(zhì)產(chǎn)品，將劣質(zhì)材料投入生產(chǎn)線(xiàn)，最后制藥公司生產(chǎn)的藥品質(zhì)量達(dá)不到患者的疾病治療要求。制藥生產(chǎn)設(shè)備質(zhì)量問(wèn)題。中國(guó)人口眾多，既是醫(yī)藥大國(guó)，也是藥品需求量大的國(guó)家。藥品需求量大，中國(guó)制藥公司規(guī)模逐漸擴(kuò)大。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，我國(guó)制藥業(yè)已經(jīng)有了完善的藥品生產(chǎn)流程，不僅提高了我國(guó)制藥業(yè)藥品生產(chǎn)的工業(yè)化水平，而且提高了藥品效率，減少了人力資源的浪費(fèi)。但與此同時(shí)，由于中國(guó)制藥公司或醫(yī)藥單位藥品設(shè)備的選擇和管理方式不同，中國(guó)制藥公司的藥品水平參差不齊，藥品質(zhì)量無(wú)法保證。具體而言，藥品生產(chǎn)設(shè)備的選擇管理是指制藥公司在實(shí)際藥品加工項(xiàng)目中選擇的藥品生產(chǎn)設(shè)備，以及相關(guān)設(shè)備的清潔消毒。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，由于生產(chǎn)設(shè)備參數(shù)選擇不當(dāng)，一些制藥公司無(wú)法滿(mǎn)足其目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)和要求。

4孢拉定生產(chǎn)質(zhì)量控制以及設(shè)備改進(jìn)策略

4.1原材料質(zhì)量與生產(chǎn)環(huán)境的控制

制藥公司在藥品工藝設(shè)計(jì)初期進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)研時(shí)，通常要考慮原料供應(yīng)成本、生產(chǎn)條件、實(shí)現(xiàn)工藝條件的難度、設(shè)備和環(huán)境保護(hù)等。但是，客戶(hù)群的藥品是病人，不合格的產(chǎn)品肯定會(huì)危害人們的健康和安全。因此，制藥公司在供應(yīng)原材料時(shí)應(yīng)充分考慮采購(gòu)成本，前提是原材料質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定可控。原材料的質(zhì)量控制也應(yīng)從以前的“投入控制”轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)原材料供應(yīng)商的系統(tǒng)管理，如供應(yīng)商流程變更管理、定期或不定期的供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)等。完善的供應(yīng)商管理機(jī)制不僅有助于提高供應(yīng)商穩(wěn)定的供應(yīng)能力，而且有助于制藥公司穩(wěn)定生產(chǎn)，從而給商品供應(yīng)商和制藥公司帶來(lái)長(zhǎng)期效益。此外，由于生產(chǎn)環(huán)境也會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響，有必要規(guī)范和糾正藥品生產(chǎn)環(huán)境，特別是車(chē)間風(fēng)格的制藥公司，這些公司應(yīng)加大整頓力度。此外，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)環(huán)境，建立良好的環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系，不斷加強(qiáng)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的關(guān)注，從而增強(qiáng)制藥公司管理生產(chǎn)環(huán)境的積極性和信心。

4.2加強(qiáng)設(shè)備管理，提高藥物生產(chǎn)技術(shù)水平

為了更好地滿(mǎn)足企業(yè)藥品生產(chǎn)的要求，制藥企業(yè)應(yīng)充分考慮設(shè)備生產(chǎn)模式和生產(chǎn)參數(shù)等生產(chǎn)要素，合理選擇合適的生產(chǎn)設(shè)備，結(jié)合企業(yè)的實(shí)際藥品生產(chǎn)情況，重視機(jī)器生產(chǎn)之間的協(xié)調(diào)與合作。同時(shí)，制藥公司必須確保生產(chǎn)設(shè)備的有效性，保證設(shè)備在藥房期間的正常運(yùn)行，并進(jìn)行定期檢查和維護(hù)，以確保機(jī)械設(shè)備的使用功能能夠最大限度地滿(mǎn)足制藥公司藥品生產(chǎn)的質(zhì)量要求。此外，制藥公司必須根據(jù)GMP法規(guī)和溫度控制、壓差和氣流的功能，定期嚴(yán)格地清潔、消毒和消毒其制藥設(shè)備，以避免機(jī)器污染對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中制藥材料質(zhì)量的影響。相關(guān)制藥人員還必須不斷更新自己的知識(shí)體系，不斷追求和發(fā)展更先進(jìn)的制藥生產(chǎn)技術(shù)，努力提高藥品水平。

結(jié)束語(yǔ)

概括地說(shuō)，藥品工藝項(xiàng)目的質(zhì)量控制對(duì)保證藥品質(zhì)量具有重要意義。當(dāng)前我國(guó)藥品技術(shù)項(xiàng)目質(zhì)量控制存在著法律、法規(guī)和質(zhì)量體系、原材料控制、生產(chǎn)設(shè)備、藥品技術(shù)水平和技術(shù)、藥品人員綜合素質(zhì)等方面的不足。制藥公司要實(shí)現(xiàn)藥品技術(shù)項(xiàng)目的綜合質(zhì)量控制，提高藥品技術(shù)項(xiàng)目質(zhì)量控制的總體效果，就必須從以上五個(gè)方面采取針對(duì)性措施，切實(shí)加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的有效控制，從而確保藥品質(zhì)量和生產(chǎn)安全，為促進(jìn)藥品工業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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