靳友士 于藍(lán)寧 費(fèi)曉文 王青山

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童口腔科 山東 濱州 256603

口腔唾液腺黏液囊腫簡稱黏液囊腫(mucocele)，是較為常見的唾液腺瘤樣病變，患病率為0.25%[1]。黏液囊腫包括小唾液腺黏液囊腫及舌下腺囊腫，小唾液腺黏液囊腫根據(jù)病因及組織病理學(xué)表現(xiàn)分為外滲性黏液囊腫(extravasation mucocele)和潴留性黏液囊腫(retention mucocele)。外滲性黏液囊腫多發(fā)生于年輕人，其中70%的患者年齡小于20歲，潴留性黏液囊腫常見于50歲以上的老年人[2]。

黏液囊腫通常具有較為明確的外傷史及典型的臨床特征，臨床確診較為容易，但發(fā)生在某些不常見部位的黏液囊腫如腭部及頰部的囊腫常易被誤診，特別是位置較深、無典型表現(xiàn)的病例[3]，可能需要放射成像、超聲或計(jì)算斷層掃描和磁共振成像，以便更好地可視化病變的起源、大小、位置等。細(xì)針抽吸是評(píng)估唾液腺腫大的有用診斷技術(shù)，尤其是在涉及血管病變的鑒別診斷時(shí)[4]。化學(xué)分析可以測定高淀粉酶和蛋白質(zhì)含量。但最終的確診仍需要組織病理，特別對(duì)于位置較深及不典型的囊腫。

黏液囊腫的治療目前仍以手術(shù)摘除為主，但近年來囊腔內(nèi)注射鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochlorid)的治療方法引起了臨床醫(yī)生和學(xué)者的廣泛關(guān)注。分析口腔黏液囊腫發(fā)病原因及組織病理學(xué)改變，有助于深入探索發(fā)病機(jī)制及治療機(jī)理，從而為治療方法的選擇和治療機(jī)制的研究提供新的思路和方向。

1 口腔黏液囊腫的發(fā)病原因及病理生理機(jī)制

黏液囊腫的發(fā)生可能與外傷及導(dǎo)管堵塞有密切關(guān)系。多數(shù)研究認(rèn)為，黏液囊腫常由于創(chuàng)傷性切割或阻塞，唾液腺的排泄管破壞，誘導(dǎo)唾液粘蛋白外滲到粘膜下層，隨后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[5]。Eun等[6]通過分析病變的大體外觀、組織學(xué)特征和免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嘴唇創(chuàng)傷會(huì)刺激黏膜角質(zhì)形成細(xì)胞，使其分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α；對(duì)于深度創(chuàng)傷的患者，唾液腺導(dǎo)管的外傷性破裂會(huì)導(dǎo)致黏液溢出到真皮層，這些黏液激活皮膚巨噬細(xì)胞而分泌更多的TNF-α，細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集和隨后的炎癥反應(yīng)，除此之外，黏液還可刺激皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMP-2和MMP-9，這些反應(yīng)完成后，真皮基質(zhì)就會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)重塑。Eun Lee等學(xué)者的研究方向和結(jié)果對(duì)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究具有有益的啟示作用。

組織病理學(xué)觀察表明，外滲性黏液囊腫黏液池被炎性肉芽組織和結(jié)締組織包繞或局限，沒有襯里上皮，鄰近的唾液腺組織呈非特異性慢性炎癥；潴留性黏液囊腫囊腔內(nèi)含有濃稠液物質(zhì)，襯以假復(fù)層、雙層柱狀或立方狀上皮細(xì)胞，部分囊腫襯里中可見嗜酸性上皮細(xì)胞。楊大海等[7]通過觀察268例小涎腺非腫瘤性病變的切片發(fā)現(xiàn)，外滲性黏液囊腫邊界不清，表現(xiàn)為粉染的黏液潴留在腺泡間或固有層間隙內(nèi)而不形成囊腔，并可見許多泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，黏膜上皮受壓變??；潴留性黏液囊腫有單層上皮襯里的囊壁，腺小葉內(nèi)導(dǎo)管上皮增生，個(gè)別導(dǎo)管擴(kuò)張，可見鱗狀化生。

2 口腔黏液囊腫的治療方法

由于黏液囊腫的發(fā)病原因及其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，因而目前尚未有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。較為公認(rèn)的治療方法為手術(shù)摘除，其他非手術(shù)方法多種多樣，如囊腔內(nèi)注射碘酊、液氮冷凍、微波治療、激光治療等。分析文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，目前的治療方法均存在程度不同的不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)的缺陷[10,15,18,23]，因此，探索更加優(yōu)異的治療方法成為該領(lǐng)域國內(nèi)外學(xué)者的研究重點(diǎn)。本文分析不同治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)及其原理，為臨床治療方法的選擇提供有益指導(dǎo)，并重點(diǎn)探討鹽酸異丙嗪囊腔內(nèi)注射治療的應(yīng)用及其前景。

2.1 手術(shù)治療 小唾液腺黏液囊腫的傳統(tǒng)治療方法是采用外科手術(shù)將囊腫完整切除，從而消除病源。理論上手術(shù)治療是一種復(fù)發(fā)率低、恢復(fù)較快的治療方法，但手術(shù)摘除對(duì)術(shù)者技術(shù)水平要求較高，囊壁切除不徹底或損傷鄰近小涎腺極易導(dǎo)致復(fù)發(fā)[8]，甚至手術(shù)本身對(duì)腺體的損傷也是黏液囊腫的復(fù)發(fā)原因之一。因此，對(duì)于囊腫壁破潰或者易損傷正常黏液腺體者應(yīng)慎重選擇手術(shù)切除。發(fā)生在唇、舌部者如果因囊壁與周圍組織黏連而誤切除到肌層，容易形成瘢痕而影響美觀，嚴(yán)重者可影響功能[9]。除此之外，本病好發(fā)于兒童，兒童普遍對(duì)手術(shù)有恐懼心理，因此對(duì)于不合作的兒童或有手術(shù)禁忌癥的患者，局麻手術(shù)治療不應(yīng)該考慮作為首選方法[10]。

2.2 非手術(shù)治療 由于手術(shù)摘除囊腫存在諸多缺點(diǎn)，目前非手術(shù)治療的臨床應(yīng)用越來越多，包括微波、激光囊腔內(nèi)藥物注射及冷凍等。

2.2.1 微波治療 微波治療黏液囊腫盡管取得了一定效果，但其作用機(jī)制不甚明了。有研究認(rèn)為，當(dāng)生物組織接受微波輻射后會(huì)出現(xiàn)熱效應(yīng)作用，吸收進(jìn)入組織的微波的能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，進(jìn)而使組織升溫凝固、變性壞死[10]，囊壁被破環(huán)，囊腫周圍腺體失去分泌功能而無法繼續(xù)分泌涎液。另外，微波具有非熱效應(yīng)，當(dāng)微波的交變電場能量作用于人體組織，包括紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)等帶有電荷的分子時(shí)可發(fā)生交替振蕩，改變分子的聚集狀態(tài)，使黏液中蛋白質(zhì)解聚，降低黏稠度，膠原纖維松弛，創(chuàng)面組織愈合速度加快，從而有利于改善癥狀[11]。微波熱凝治療時(shí)根據(jù)囊腫大小設(shè)置機(jī)器功率范圍在20～50 kW，利用微波治療儀的針頭對(duì)囊腫的各部位進(jìn)行多次針刺以及熱凝，直到囊腫發(fā)生縮小而且其內(nèi)部液體完全排出。相對(duì)于手術(shù)切除，微波熱凝治療具有對(duì)組織的損傷小、不易引起出血、治療時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[12-13]，尤其對(duì)于兒童患者，由于治療過程中所承受的痛苦比較小，因而有效提高了患兒在手術(shù)過程中的配合度。微波熱凝治療黏液囊腫雖優(yōu)點(diǎn)眾多，但不可避免的存在著以下缺陷，一是由于微波輻射的影響，孕婦、嚴(yán)重心肺功能不全以及植入心臟起博器者禁用，二是治療過程中需要對(duì)微波輻射敏感器官如眼睛等的保護(hù)，除此之外，微波作用范圍有限，囊腫較大、位置較深時(shí)可能導(dǎo)致周圍腺體未充分灼燒，從而出現(xiàn)復(fù)發(fā)[14]。

2.2.2 激光治療 隨著激光在口腔頜面部多處組織治療中的應(yīng)用，不斷有學(xué)者開始應(yīng)用激光來進(jìn)行口腔黏液囊腫及口腔黏膜疾病的治療。激光治療囊腫的機(jī)理是利用激光與組織作用時(shí)吸收光能轉(zhuǎn)化為熱能的瞬時(shí)高溫，使組織表面發(fā)生收縮、脫水、蛋白質(zhì)變性凝固，組織碳化或汽化，從而使病損組織消除，同時(shí)瞬時(shí)高溫使組織內(nèi)壓強(qiáng)急劇增加沖破封閉組織而使組織分裂[15]。與外科手術(shù)相比，激光治療改變了手術(shù)切割方式，術(shù)野清晰，術(shù)中出血少，術(shù)后疼痛感明顯較輕，術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)更快，且不影響病理結(jié)果的獲取[16]。胡晨凡等[17]采用Er:YAG與Nd:YAG激光聯(lián)合治療口腔小黏液腺囊腫，發(fā)現(xiàn)具有無需麻醉和縫合、手術(shù)時(shí)間短、疼痛輕、術(shù)后反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，推薦用于兒童的口腔小黏液腺囊腫治療。盡管激光治療黏液囊腫存在諸多優(yōu)點(diǎn)，但其缺點(diǎn)也是顯而易見。首先是激光治療設(shè)備昂貴，在廣大基層醫(yī)院無法開展相關(guān)治療[18]。再就是部分黏液囊腫治療過程中通常會(huì)出現(xiàn)毛細(xì)血管甚至小的靜脈出血，術(shù)中用半導(dǎo)體激光凝血模式行局部凝血處理時(shí)，可能會(huì)不可避免的傷及周圍腺泡結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致囊腫復(fù)發(fā)[16]。

2.2.3 囊腔內(nèi)注射碘酊 囊腔內(nèi)注射碘酊作為早期出現(xiàn)的微創(chuàng)手術(shù)療法，為以后不斷探索囊腔內(nèi)注射治療提供了新的治療思路。碘酊中的碘元素能夠與囊壁分泌細(xì)胞中的氨基進(jìn)行結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致囊壁內(nèi)膜杯狀細(xì)胞和蛋白變性及壞死，致使其分泌黏液的功能喪失[19]。濃度為2%的碘酊能夠?qū)θ梭w囊腫壁內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凝固、腐蝕和燒灼作用，從而逐漸縮小囊腫，促進(jìn)囊腫的消失，達(dá)到治愈目的，同時(shí)不會(huì)損傷和腐蝕周圍組織，具有安全性高、出血量少等優(yōu)勢。治療方法為用5 mL注射器盡量抽凈囊液，由囊腫基底部正常黏膜處進(jìn)針，水平方向推注藥物，向囊腔內(nèi)注射2%碘酊0.2～1 mL，使囊腫變?yōu)樽虾谏⒁獗苊獯唐颇冶?，針頭抽出后用棉球輕壓針孔防止注射液滲出燒灼黏膜[14,19]。盡管碘酊注射治療具有創(chuàng)傷少、操作簡便、患者痛苦小等優(yōu)勢[14]，但碘類藥物注射也存在著顯而易見的缺陷，如藥物流出囊腫或注射至囊腫外，有可能使治療無效，并易造成囊腫周圍組織的灼傷，且注射后一段時(shí)間內(nèi)，囊腫局部組織會(huì)有腫脹，而且有引起過敏反應(yīng)的可能。

2.2.4 液氮冷凍治療 液氮冷凍治療法近幾年被引用到口腔黏液囊腫的治療中來，但目前應(yīng)用并不十分廣泛。冷凍治療后組織中水分溢出形成冰晶，使組織成為脫水狀態(tài)，從而液體濃縮，電解質(zhì)濃度增高，鹽類被結(jié)晶，其它如尿素濃度升高、類脂蛋白復(fù)合體變性、溫度休克及血液淤積血栓形成，冷凍后復(fù)溫使細(xì)胞在較高溫度的情況下處于高濃度的電解質(zhì)中，再次形成的冰晶更加速細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞核溶解最終細(xì)胞壞死，故臨床上常采用反復(fù)冷凍—融化來破壞黏液囊腫[20]?？谇徽衬だ鋬龊?，壞死組織脫落較快，一般在1周已愈合良好，2周上皮結(jié)構(gòu)已恢復(fù)正常[21]。液氮冷凍治療一次成功率約為80%[22]，且治療過程中不需要使用局部麻醉劑，是一種簡單而安全的治療方法，尤其是對(duì)學(xué)齡前兒童，除此之外還具有不出血、術(shù)后疼痛較輕、無高血壓及血小板減少癥等手術(shù)禁忌證之優(yōu)點(diǎn)[23]。液氮冷凍可根據(jù)病變大小及病變深度反復(fù)多次用于口腔黏液囊腫的治療，直到治愈[24]。需要注意的是液氮冷凍治療時(shí)無法到達(dá)深部組織，而且液氮冷凍的面積較廣泛，對(duì)周圍正常組織的破壞較大，術(shù)者若缺少臨床經(jīng)驗(yàn)無法掌控液氮?jiǎng)┝考袄鋬雒娣e，因而容易造成正常軟組織損傷。

3 囊腔內(nèi)注射鹽酸異丙嗪的應(yīng)用

3.1 鹽酸異丙嗪的臨床應(yīng)用 鹽酸異丙嗪又稱為鹽酸普魯米嗪、非那根(phenergan)，為(±)-N，N，a-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺鹽酸鹽，其化學(xué)式為C17H20N2S·HCI[25]，是第一代H1受體拮抗劑、抗組胺藥。異丙嗪影響配體門控離子通道，如嘌呤能P2或膽堿能乙酰膽堿受體和電壓依賴性離子通道(如鈉、鈣或鉀通道)，從而發(fā)揮其抗膽堿作用。鹽酸異丙嗪目前主要用來治療暈動(dòng)病和放射病引起的嘔吐、各種過敏癥(如過敏性鼻炎、蕁麻疹等)及哮喘。除此之外，由于異丙嗪能抑制腦鈉、鉀三磷酸腺苷酶和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，透過血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用，因而被用于麻醉、偏頭痛、癌癥治療。鹽酸異丙嗪用于口腔黏液囊腫的治療近年來常見于臨床個(gè)案和療效的報(bào)道[26-29]，但對(duì)其基礎(chǔ)和治療機(jī)理的研究鮮見于文獻(xiàn)。

長期的臨床應(yīng)用證實(shí)，鹽酸異丙嗪小劑量使用時(shí)無明顯副作用，但大量和長時(shí)間應(yīng)用可出現(xiàn)噻嗪類常見的副作用，有部分病人用藥后在強(qiáng)烈日光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)，兒童還有可能發(fā)生錐體外系反應(yīng)[30]。引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的使用方式常為肌肉注射或口服，局部少量應(yīng)用治療黏液囊腫時(shí)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道注射后僅有注射區(qū)域輕微疼痛，其他不良反應(yīng)未見[26]。

3.2 鹽酸異丙嗪治療黏液囊腫的方法 與其他治療手段比較，鹽酸異丙嗪治療黏液囊腫的方法較為簡單、安全、微創(chuàng)。綜合文獻(xiàn)資料，鹽酸異丙嗪治療黏液囊腫一般采用囊腔內(nèi)直接注射的方法。首先術(shù)區(qū)消毒并麻醉，較大的囊腫(直徑大于1 cm)先用直徑0.7 mm的空針插入病灶吸取囊腔內(nèi)的黏液，隨后注射鹽酸異丙嗪(25 mg/mL)，直徑小于1 cm的囊腫可用直徑0.45 mm的空針頭插入病變處直接注射[26]，待囊腫充盈發(fā)白后停止注射并放置棉球或棉簽按壓注射點(diǎn)，以防止藥液外溢[26-29]。成人最大劑量為25 mg/kg，兒童最大劑量為0.5 mg/kg。如果病灶再次出現(xiàn)，則在4周后進(jìn)行第二次注射，治療后1、3、6個(gè)月隨訪[26]。關(guān)于注射位點(diǎn)，多數(shù)報(bào)道中采用從囊腫周圍正常黏膜進(jìn)針，在基底邊緣刺入囊腔注射，這樣可以避免針尖刺破囊腫造成藥液外滲而降低治療效果[26-28]，另有報(bào)道采用直接從囊腫頂端刺入的方法注射藥物[29]，兩種方法均取得了理想的效果。本研究采用不同于文獻(xiàn)介紹的方法進(jìn)行囊腫注射治療，具體如下。囊腫基底部無痛麻醉儀局部浸潤麻醉后，應(yīng)用1 mL注射針注射0.1～0.2 mL鹽酸異丙嗪，隨后調(diào)整針頭進(jìn)入囊腔內(nèi)注射至囊腫充盈發(fā)白，退出針頭后輕壓注射點(diǎn)。該方法對(duì)于囊腫壁已潰破無法使囊腔內(nèi)充盈藥物的患者同樣取得治愈效果，推測可能與鹽酸異丙嗪抑制囊腫基底部腺體分泌有關(guān)，這有待深入的基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

3.3 鹽酸異丙嗪對(duì)黏液囊腫的治療效果 鹽酸異丙嗪用于治療口腔小唾液腺黏液囊腫的治療呈現(xiàn)出臨床應(yīng)用越來越廣泛的趨勢，且多數(shù)研究都證明取得了良好的效果。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，異丙嗪囊腔內(nèi)注射后局部粘膜逐漸變白，囊腫逐漸縮小，1～2周內(nèi)囊壁及囊腔上皮和粘膜全部脫落，最終囊腫消失；Huang等[26]通過對(duì)37名患者臨床注射治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，小唾液腺黏液囊腫的治愈率為96.8%。韋祖印等[27]對(duì)109例患者注射治療后6個(gè)月隨訪證實(shí)，鹽酸異丙嗪對(duì)囊腫的治愈率為100%，隨訪期內(nèi)無復(fù)發(fā)，臨床治療效果明顯。分析目前有關(guān)文獻(xiàn)，鹽酸異丙嗪治療黏液囊腫除注射部位輕微疼痛外未見有其他不良反應(yīng)。

3.4 鹽酸異丙嗪治療口腔粘液囊腫的機(jī)制 目前鹽酸異丙嗪治療黏液囊腫的機(jī)制還不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，鹽酸異丙嗪的治療作用與其抗膽堿和局部刺激作用從而使腺體停止分泌有關(guān)。

霍淑敏等[29]認(rèn)為，異丙嗪能夠收縮毛細(xì)血管，減少組織液滲出，增加外周血管的阻力，從而減輕組織水腫，同時(shí)由于其抗膽堿和對(duì)局部的刺激作用，致使纖維組織明顯增生，腺體纖維化而喪失分泌功能，從而達(dá)到治愈囊腫的目的。非那根注射治療口腔黏液囊腫可能與非那根注入囊腫內(nèi)其抗膽堿作用和局部刺激作用使腺體纖維化而停止分泌有關(guān)[28]。Huang等[26]推測，鹽酸異丙嗪pH值為4.5～5.0，具有酸性和腐蝕性，能破壞囊腔內(nèi)表面組織或上皮細(xì)胞，注射后進(jìn)行囊腫免疫組織化學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)囊腫的上皮呈不連續(xù)性，推測可能是因?yàn)楸畸}酸異丙嗪所破壞。此外，黏液囊腫導(dǎo)致局部炎性細(xì)胞浸潤，致使唾液腺細(xì)胞表達(dá)組胺H1受體和組胺合成酶，而異丙嗪注射后可競爭H1受體從而阻斷了組胺的作用，因而也有利于囊腫的愈合。

4 口腔黏液囊腫治療的展望

口腔黏液囊腫的治療從最初復(fù)雜的手術(shù)治療，逐漸向簡單、快捷、微創(chuàng)的方向發(fā)展。微波、激光、液氮等需要昂貴的設(shè)備或儀器，且各有其明顯的副作用[14,16,28]，囊腔內(nèi)注射碘酊存在藥物泄漏或囊壁潰破損傷正常組織及無效的缺陷。鹽酸異丙嗪注射治療黏液囊腫的應(yīng)用，為簡單、經(jīng)濟(jì)、安全、微創(chuàng)治療黏液囊腫開辟了新的途徑，相信隨著基礎(chǔ)和臨床研究的逐步深入，臨床應(yīng)用將會(huì)越來越多。

異丙嗪治愈黏液囊腫的確切機(jī)制目前尚不清楚，盡管有國內(nèi)外學(xué)者肯定了其在臨床應(yīng)用的有效性和優(yōu)越性，并觀察了其對(duì)囊腫的組織病理學(xué)改變，但缺乏治愈機(jī)理的深入探討[29]?；谀壳把芯堪l(fā)現(xiàn)鹽酸異丙嗪的局部刺激作用能促進(jìn)周圍腺體纖維化后失去分泌功能，同時(shí)破壞囊腔內(nèi)表面組織或上皮細(xì)胞使囊壁不連續(xù)，因而進(jìn)一步探索藥物對(duì)囊壁和唾液腺細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的影響，將有助于揭示其治愈機(jī)制[26]，并將對(duì)舌下腺囊腫的治療產(chǎn)生重大影響，也有望給口腔唾液腺疾病的治療帶來新的途徑。