梁瑞，王樹森

（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，南開大學移植醫(yī)學研究院，國家衛(wèi)健委危重病急救醫(yī)學重點實驗室，天津 300192）

黨的十八大以來，以習近平同志為核心的黨中央把維護人民健康擺在更加突出的位置，在全面推進健康中國建設的光輝歷程中取得了輝煌成就。人胰島資源共享體系的建立是聚焦健康中國行動，跨界共享醫(yī)療資源的具體體現，更是得到了國家重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學基金、天津市“項目+團隊”重點培養(yǎng)專項等國家和省市級課題項目的大力資助，這對糖尿病的研發(fā)和診療技術的快速發(fā)展具有重大意義，是健康中國建設的重要一環(huán)。

隨著臨床胰島移植技術的逐步成熟，開展胰島移植（包括自體胰島移植）的單位日益增多，在治療嚴重糖尿病患者的同時，研究人員也積極開展了人胰島的相關研究，并且逐漸建立了聯合研究的工作模式。迄今為止，在一些國家和地區(qū)建立了使用人胰島資源的區(qū)域合作組織，例如美國的胰島分配計劃（integrated islet distribution program，IIDP）［1］、加拿大阿爾伯塔大學的基礎研究人類胰島分配計劃［2］等，這些胰島資源共享與分配體系為糖尿病研究提供了強大的助力，有力推動了糖尿病診療新技術的快速發(fā)展，具有十分重要的意義。

我國臨床胰島移植工作在近年來取得了長足的進步。在臨床胰島移植工作的基礎上，2018 年在天津率先建立了我國首家人胰島資源共享中心（human islet resource center，HIRC），旨在推進臨床胰島移植技術在我國的普及性、促進人胰島相關的科研工作。

1 區(qū)域性胰島制備中心的關鍵作用

無論是臨床胰島移植，還是胰島科研均需要有高質量的人胰島，所以人胰島制備中心是這項工作的關鍵，但并不適合普及建設人胰島制備實驗室。首先，人胰島制備需要在清潔級別非常高而且符合藥品生產質量管理規(guī)范（good manufacturing practice of medical products，GMP）標準的實驗室內進行，并且需要配備相應的專業(yè)設備，投入較高，人胰島分離費用昂貴；其次，人胰島制備具有技術要求高、技術學習曲線長等特點，即使是經驗豐富的胰島制備人員，仍然存在胰島制備后因質量或數量無法達到臨床移植的標準，甚至也無法滿足科研用胰島的標準，造成極大的浪費。為了規(guī)范化人胰島制備工作流程，我國在2019 年也就臨床胰島制備技術形成了專家共識［3］，為建立區(qū)域性胰島制備中心提供了堅實的基礎。

建立區(qū)域性胰島制備中心可以有效解決這一問題。目前在美國、加拿大以及歐洲建立了一些區(qū)域性人胰島制備中心，通過胰島分配、共享體系保障了人胰島的有效利用，具有明顯優(yōu)勢。首先，建立標準化的人胰島制備中心，可以有效實現胰島制備技術的優(yōu)化和標準化。通過人胰島制備中心間的學習交流，制備技術可以得到持續(xù)改進優(yōu)化，從而提高胰島制備的整體成功率。進而，持續(xù)優(yōu)化的制備技術，可以更高效利用供體胰腺資源，并且根據胰腺獲取地點、保存、運輸等因素，選擇合適的胰島制備中心，避免因胰腺保存時間過長而造成的胰島質量下降。

2 胰島資源共享體系有力推動了我國臨床胰島移植發(fā)展

一般來說，用于胰島制備的胰腺冷缺血時間不應超過12 h。但完成胰島制備后，胰島可以在培養(yǎng)液中良好存活超過72 h，并且在遠距離運輸過程中胰島仍然可以保存良好的活性和功能，用于臨床胰島移植。我們在人胰島資源共享中心的建設和實踐中，已經為中山大學附屬第一醫(yī)院、青島大學附屬醫(yī)院、湖南省益陽市中心醫(yī)院、中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院等單位共享臨床級別的人胰島。在上述醫(yī)院獲取合適的胰腺后轉運到天津，完成胰島制備，再轉運回當地醫(yī)院完成胰島移植，獲得了較好的臨床移植效果。這些前期工作初步驗證了人胰島資源共享體系的可行性和先進性，為推廣胰島移植的臨床應用提供了堅實的技術支持和資源基礎。

3 人胰島資源共享體系助力糖尿病科研工作

近年來，得益于人胰島資源共享工作的開展，國際范圍內對胰島的研究進入了更加深入的階段。傳統(tǒng)的胰島研究是利用細胞系、嚙齒類動物以及非人靈長類動物胰島，雖然迄今的基因編輯技術可以培育很多模型鼠，可以在機制上進行更加深入的研究，但是對于胰島研究來講，人胰島研究依然是評價進一步臨床轉化前景的金標準。鑒于人胰島在科研上的重要性，也導致了研究人員對人胰島的需求大幅度上升［4］。雖然科學家從細胞系和動物胰島中獲得了大量的分子、細胞和遺傳數據，揭示了胰島內包括α 細胞、β 細胞以及δ 細胞等基因表達與功能的關系，但在研究胰島內細胞比例、空間位置關系、激素分泌情況時卻發(fā)現，人胰島和動物胰島存在著較大的差異。雖然人胰島資源共享在一定程度上推進了人胰島的研究進展，但迄今對于人胰島的研究還仍然處于非常初期的階段。一方面，由于人胰島在制備后存活的時間有限，需要在短時間內完成相關的實驗，不適合進行長期實驗；另一方面，人胰島制備的過程中，由于捐獻者個體差異較大，并且存在胰腺缺血損傷、制備過程中的機械損傷等因素，造成了不同批次胰島間的個體差異較大，增加了人胰島實驗的難度。此外，在利用人胰島研究時，研究者都希望能獲得更高純度的人胰島進行相關實驗，這也給人胰島資源共享工作提出了更高的要求。

其實，科學家們對疾病狀態(tài)的人胰島具有更濃厚的興趣。例如糖尿病階段、糖尿病前期階段的人胰島更具科研價值。但是對于這些胰島來說，其制備技術需要進行相應的調整，才能獲得質量更好的人胰島進行后續(xù)實驗。這就給人胰島資源共享體系提出了一個新的挑戰(zhàn)，即針對不同疾病階段的人胰島，建立個性化的制備技術的標準化操作流程，這項工作極為復雜。我們在天津市重點團隊項目“人胰島資源共享中心建設項目”中，經過不斷調整優(yōu)化消化酶的使用組合（未發(fā)表數據），得以獲得高質量的糖尿病患者胰島用于科研工作。例如前期我們通過對疾病狀態(tài)人胰島基因水平、蛋白水平的分析，明確了中國2 型糖尿病患者胰島的主要病理學特征，即β 細胞去分化是糖尿病胰島功能受損的重要機制［5-7］。未來我們將繼續(xù)完善疾病狀態(tài)人胰島的資源共享，以期進一步助力我國糖尿病基礎研究的進步。

關于人胰島研究的另外一個貢獻就是為利用干細胞誘導分化為胰島類器官提供了“模版”，即實現胰島類器官在細胞構成、基因表達和功能方面與人胰島的相似性。最近關于干細胞誘導分化成胰島的研究取得了突破性進展，多個研究組利用不同來源的干細胞，均成功在體外誘導成為胰島類器官，并且實現了大規(guī)模體外培育，在靈長類動物移植模型［8］以及初期臨床探索［9-10］中均取得了一定的進展。無疑，人胰島的研究為這些研究提供了堅實的基礎，在誘導分化方案優(yōu)化、胰島類器官評估工作中，均參照了人胰島的關鍵研究數據。

4 未來人胰島資源共享體系建設中的關鍵工作

未來人胰島資源共享工作需要不斷完善胰島評估體系，獲得更完善的數據，來更好地指導后續(xù)研究工作。一方面，當人胰島共享是以臨床胰島移植為目的時，需要至少獲得包括胰島活性、純度、胰島評分等基本指標，同時進行胰島素分泌能力檢測（葡萄糖刺激實驗）；更為重要的是，當人胰島資源共享是以科研為目的時，需要在臨床移植的質控標準上更加全面地評估胰島信息，例如胰島內不同內分泌細胞的比例，不同種類細胞的基因、蛋白表達情況以及功能評估，病理學檢查甚至還需要有更精確的空間組學分析。

5 小 結

在過去的20 年間，人胰島資源共享體系逐漸成為糖尿病基礎研究和臨床治療中的重要組成部分。推動人胰島在臨床及科研中的廣泛應用，將進一步助力科學家們在糖尿病發(fā)病機制研究和診療新策略研發(fā)等方面取得突破性進展，為糖尿病的治療和預防做出更大的貢獻。