有研究表明采用分子靶向藥物治療中晚期肝細(xì)胞癌(HCC)對(duì)患者的臨床結(jié)局有益，提示了分子靶向治療HCC的潛力

。HCC的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往研究已發(fā)現(xiàn)幾個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)(如p53、Wnt/β-catenin和表皮生長(zhǎng)因子受體)的異常與之有關(guān)

。采用全基因組分析可對(duì)肝癌患者進(jìn)行分子分類，但存在取樣偏差等局限

。因此，需要探究一種更實(shí)用的方法來(lái)對(duì)HCC分子亞型進(jìn)行分類，有助于HCC分子靶向藥物的使用選擇。

診斷HCC的影像學(xué)方法包括超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像(MRI)。相對(duì)于背景肝臟，大多數(shù)肝細(xì)胞癌在釓塞酸增強(qiáng)MRI(EOB-MRI)的肝膽期圖像中表現(xiàn)出低強(qiáng)度，而在某些肝癌表現(xiàn)出中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度

。已有研究對(duì)HCC中Gd-EOB-DTPA的轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(OATP1B3)是其中一種轉(zhuǎn)運(yùn)體

。EOB-MRI可提供有關(guān)HCC的分子信息，并有可能區(qū)分HCC的特定分子亞型。因此本研究擬探索HCC中Gd-EOB-DTPA的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B3的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，并利用其進(jìn)行HCC臨床亞類分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2017年12月在本院接受手術(shù)治療的73例HCC患者(101個(gè)結(jié)節(jié))為研究對(duì)象。其中男59例，女14例；平均年齡(67.4±10.1)歲；病因：乙型肝炎病毒感染者29例，丙型肝炎病毒感染者25例，酒精性肝病者9例，非酒精性脂肪性肝病者3例，不明原因者7例；肝纖維化0～2期者36例，3～4期者37例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前進(jìn)行EOB-MRI檢查；②年齡>18歲；③簽署書(shū)面知情同意書(shū)，隨訪期為2年；④本研究通過(guò)本院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟大面積壞死；②有肝臟手術(shù)或介入治療史者。

⑨姚賢鎬：《中國(guó)近代對(duì)外貿(mào)易史資料(1840-1895)》，第二冊(cè)，中華書(shū)局1962年版，第800-801頁(yè).

1.3 研究方法

2.2 OATP1B3的表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系 在納入的14例局部復(fù)發(fā)性腫瘤結(jié)節(jié)中和具有多結(jié)節(jié)融合生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)中均未顯示OATP1B3的表達(dá)。腫瘤膽汁淤積與OATP1B3表達(dá)呈顯著相關(guān)性(

=0.005)。見(jiàn)表3。

1.3.2 實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR) 對(duì)其中34例患者(5例分化良好，23例中分化，6例低分化)的34份冷凍樣本進(jìn)行qRT-PCR分析。對(duì)6個(gè)ATP結(jié)合盒(ABC)和6個(gè)溶質(zhì)載體家族(SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行分析。

1.3.6 EOB-MRI中腫瘤增強(qiáng)的臨床病理特征 采用免疫組化中的GS彌漫性強(qiáng)表達(dá)作為Wnt/β-catenin激活HCC的標(biāo)志物。采用接收者操作特征曲線(ROC)確定Wnt /β-catenin激活的HCC的最佳RER臨界值，使用該臨界值計(jì)算靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性。比較采用該臨界值分類的高和低RER結(jié)節(jié)患者的病理特征。Kaplan-Meier事件發(fā)生時(shí)間曲線用于估計(jì)總體生存率(OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)。

根據(jù)EOB-MRI時(shí)RER臨界值將73例患者的101個(gè)結(jié)節(jié)分為兩組(RER≥0.9和RER<0.9)時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤增強(qiáng)與OATP1B3表達(dá)評(píng)分和GS彌漫性強(qiáng)表達(dá)呈顯著相關(guān)性，見(jiàn)表7。

2.3 與OATP1B3表達(dá)的關(guān)聯(lián)分析 將結(jié)節(jié)分為OATP1B3陽(yáng)性表達(dá)組(相對(duì)表達(dá)水平≥0.018，

=14)和OATP1B3陰性表達(dá)組(相對(duì)表達(dá)水平<0.018，

=20)。分析了12個(gè)基因的mRNA表達(dá)水平，其中CYP2E1，GS，OAT，AXIN2，和LGR5(與Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān))在OATP1B3陽(yáng)性表達(dá)組中顯著增高(

<0.001)。見(jiàn)表4。

研究表明，不同國(guó)家、不同時(shí)期的胰腺炎病因譜存在一定的差異。在我國(guó)胰腺炎的主要病因?yàn)槟懙老到y(tǒng)疾病，而在歐美及西方發(fā)達(dá)國(guó)家則以飲酒和暴飲暴食為主要病因。鑒于此，本研究應(yīng)用時(shí)間序列分析方法探討改革開(kāi)放30年來(lái)尤其是近20年山東聊城市人民醫(yī)院收治的急性胰腺炎(AP)患者的病因，為該地區(qū)胰腺炎的預(yù)防和治療提供決策支持。

1.3.5 細(xì)胞培養(yǎng)和體外實(shí)驗(yàn) 采用人Wnt靶基因表達(dá)低的HCC細(xì)胞系KYN-2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。KYN-2細(xì)胞在補(bǔ)充有10%胎牛血清，100 U/ml青霉素和100 μg/ml鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中在37℃、5%CO

培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。傳代2次后將細(xì)胞接種于6孔板中溫育1 d，然后用5 mmol/L或10 mmol/L LiCl處理。加入LiCl 2 d后，收集細(xì)胞提取總RNA。采用TCF熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)測(cè)量Wnt信號(hào)活性。

本流域?qū)賮啛釒夂颍邷貪駶?rùn)多雨，具有明顯的干濕季節(jié)。東江流域多年平均降水量在1 500 mm～2 400 mm之間，其中4月—9月占全年降雨的80%以上。東江洪水具有水情復(fù)雜、洪水遭遇種類繁多等特點(diǎn)。由鋒面雨造成的洪水峰型較肥碩，漲水緩慢。由臺(tái)風(fēng)雨造成的洪水峰型尖瘦，漲落變化快，一次洪水過(guò)程一般為6 d～8 d。東江三角洲的潮汐屬不規(guī)則半日潮，日潮不等現(xiàn)象顯著。由于受徑流和臺(tái)風(fēng)的影響，年最高潮位一般出現(xiàn)于汛期。

使用EXCEL工作表錄入問(wèn)卷調(diào)查數(shù)據(jù)，然后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用的主要統(tǒng)計(jì)分析手段有：相關(guān)性分析、頻率分析、獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)均值比較等統(tǒng)計(jì)方法。

2 結(jié)果

2.1 EOB-MRI肝膽期圖像中肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)與腫瘤增強(qiáng)的關(guān)系 對(duì)6個(gè)ATP結(jié)合盒(ABC)和6個(gè)mRNA表達(dá)水平較高的溶質(zhì)載體家族(SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中3個(gè)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BSEP， MRP2和BCRP)和4個(gè)SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP,OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1)與RER呈顯著相關(guān)性(

<0.05)，見(jiàn)表2。其中RER與OATP1B3的相關(guān)系數(shù)最高。在免疫組織化學(xué)分析中，BSEP、 OATP1B1/1B3(識(shí)別OATP1B1和OATP1B3)和OATP1B3表達(dá)得分與RER呈顯著相關(guān)性，但其他6個(gè)與RER呈不相關(guān)(

<0.05) ，見(jiàn)表2。代表性的EOB-MRI肝膽期腫瘤增強(qiáng)和BSEP、OATP1B1/1B3及OATP1B3免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，見(jiàn)圖1。由于3種轉(zhuǎn)運(yùn)體均與RER呈正相關(guān)，且OATP1B1/1B3和OATP1B3的相關(guān)系數(shù)幾乎相同，因此認(rèn)為OATP1B3是肝膽期EOB-MRI圖像中最重要的腫瘤增強(qiáng)轉(zhuǎn)運(yùn)體，可對(duì)OATP1B3進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1.3.1 MRI 采用GE Signa 3.0T磁共振掃描儀進(jìn)行MRI

。影像分析由一位專業(yè)放射科醫(yī)師完成。通過(guò)定義感興趣區(qū)域(ROIs)來(lái)測(cè)量腫瘤和周圍背景肝臟的信號(hào)強(qiáng)度(Sls)。結(jié)節(jié)相對(duì)于肝實(shí)質(zhì)的相對(duì)增強(qiáng)采用如下方法計(jì)算：相對(duì)強(qiáng)度比(RIR)=SInod/SIpar，其中SInod是結(jié)節(jié)SI，SIpar是肝實(shí)質(zhì)SI。相對(duì)增強(qiáng)比(RER)=RIRHBP/RIRpre，其中RIRHBP表示肝膽期圖像中的RIR，RIRpre是對(duì)比前的RIR。進(jìn)行RER分析能觀察HCC肝膽期的信號(hào)差異，為推測(cè)HCC OATP1B3和Wnt/β-catenin靶基因的表達(dá)提供可能。

大型燃?xì)饴?lián)合循環(huán)電廠發(fā)電效率可以達(dá)到50%～60%，分布式熱電冷聯(lián)供系統(tǒng)總體效率可以達(dá)到70%～90%，而燃煤電廠機(jī)組發(fā)電效率僅為42%～47%。同時(shí)，燃?xì)獍l(fā)電項(xiàng)目占地面積小，單位容量占地僅為燃煤火電廠的10%～30%。

1.3.3 病理檢測(cè) 對(duì)納入研究患者手術(shù)切除樣本的組織切片進(jìn)行蘇木精和蘇紅染色。記錄組織學(xué)特征，如腫瘤組織學(xué)等級(jí)、原發(fā)性或復(fù)發(fā)性腫瘤、生長(zhǎng)模式、門(mén)靜脈侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及腫瘤的高分化、中分化或低分化。當(dāng)腫瘤結(jié)節(jié)位于腫瘤周圍或由于預(yù)先干預(yù)而導(dǎo)致的壞死病灶內(nèi)時(shí)，該腫瘤結(jié)節(jié)被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)。病灶被定義為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)：①明顯生長(zhǎng)于門(mén)靜脈血栓的結(jié)節(jié)；②在先前切除的腫瘤周圍發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，并伴有多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié)；③位于先前切除的腫瘤附近的孤立的小結(jié)節(jié)，其組織形態(tài)與原腫瘤的一部分相似

。根據(jù)METAVIR分類定義背景肝臟的肝纖維化分期

。腫瘤區(qū)域5%的膽汁小管、假性囊腫或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)膽色素，則定義為腫瘤膽汁淤積陽(yáng)性。

為研究Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的激活是否可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞中OATP1B3的表達(dá)，采用Wnt/β-catenin信號(hào)激活劑LiCl處理KYN-2細(xì)胞，與未處理的細(xì)胞相比，經(jīng)LiCl處理的KYN-2細(xì)胞顯示出TOP/FOP比值呈顯著的劑量依賴性增加，表明LiCl處理可激活KYN-2細(xì)胞中的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。qRT-PCR結(jié)果顯示，在10 mmol/L LiCl中，OATP1B3 、AXIN2和LGR5的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，見(jiàn)表5。

2.4 EOB-MRI中腫瘤增強(qiáng)的臨床病理特征及特異性分析經(jīng)過(guò)ROC分析得到最佳RER臨界值為0.864。采用免疫組化中的GS彌漫性強(qiáng)表達(dá)作為Wnt/β-catenin激活HCC的標(biāo)志物，在該臨界點(diǎn)下，Wnt/β-catenin激活的HCC預(yù)測(cè)的靈敏度，特異性和準(zhǔn)確性分別為78.9%、80.5%和80.2%，見(jiàn)表6。

此外為分析OATP1B3可能的調(diào)控機(jī)制，選擇3個(gè)已報(bào)道的調(diào)控OATP1B3表達(dá)的基因：HNF1α、HNF3β和FXR。其次，由于OATP1B3的表達(dá)在正常肝臟中呈明顯的分區(qū)分化(由門(mén)周向周靜脈區(qū)域逐漸增加)，因此選擇了8個(gè)在小鼠肝臟中主要表達(dá)于周靜脈區(qū)域的基因：細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)、CYP7A1、谷氨酰胺合成酶(GS)、鳥(niǎo)氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(OAT)、檸檬酸轉(zhuǎn)移酶(CS)、葡萄糖激酶(GCK)、軸抑制蛋白2 (AXIN2)和富含亮氨酸重復(fù)單位的G蛋白偶聯(lián)受體5(LGR5)。引物序列見(jiàn)表1。

2.5 RER高、低表達(dá)組患者的無(wú)事件生存情況及2年病情進(jìn)展情況 見(jiàn)表8。

1.3.4 免疫組織化學(xué)分析 對(duì)福爾馬林固定的石蠟包埋組織進(jìn)行免疫組化染色分析。與背景肝臟相比，半定量地評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜表達(dá)強(qiáng)度和肝細(xì)胞核因子1α(HNF1α)的核表達(dá)，無(wú)表達(dá)為0分;與背景肝臟相比表達(dá)降低為1分；等效表達(dá)為2分；表達(dá)增加為3分。GS細(xì)胞質(zhì)表達(dá)分類為：無(wú)表達(dá)或弱表達(dá)，異質(zhì)性強(qiáng)表達(dá)或彌散性強(qiáng)表達(dá)。對(duì)β-連環(huán)蛋白表達(dá)評(píng)估，當(dāng)在玻片中超過(guò)5%的細(xì)胞中觀察到核染色時(shí)，核表達(dá)被定義為陽(yáng)性。為了避免閱讀偏倚，在MRI后至少3個(gè)月進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。

未計(jì)價(jià)裝置性材料費(fèi)在整個(gè)工程單價(jià)中所占比例較大，無(wú)論是按建筑工程計(jì)費(fèi)還是按安裝工程計(jì)費(fèi)，承包人的利潤(rùn)都將非常低。例如安裝直徑1 m的玻璃鋼管輸水管道（定額子目GB9040），按其他建筑工程計(jì)費(fèi)時(shí)的利潤(rùn)約為4.2元/m，略高于間接費(fèi)3.9元/m；按安裝工程計(jì)費(fèi)則約為5.5元/m，遠(yuǎn)低于間接費(fèi)13.2元/m。

通常TGF-β1對(duì)正常上皮細(xì)胞發(fā)揮生長(zhǎng)抑制作用，在惡性腫瘤發(fā)展過(guò)程中，TGF-β1起著雙向調(diào)節(jié)作用。在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β1發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)因子作用抑制腫瘤形成。隨著腫瘤的進(jìn)展，TGF-β1可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤周圍基質(zhì)環(huán)境改變，促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，抑制宿主免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞等方式發(fā)揮免疫耐受和免疫逃逸，加劇腫瘤生長(zhǎng)與形成[8-12]。

3 討論

本研究結(jié)果表明，OATP1B3表達(dá)水平與EOB-MRI肝膽期圖像中腫瘤增強(qiáng)呈顯著相關(guān)性。在EOB-MRI的肝膽期圖像中，OATP1B3是影響HCC增強(qiáng)的最重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。OATP1B3的表達(dá)隨著腫瘤的去分化而逐漸降低，但少數(shù)高分化至中分化的HCC也表現(xiàn)出較強(qiáng)的OATP1B3表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)與已有文獻(xiàn)報(bào)道一致

。本研究中所有復(fù)發(fā)腫瘤均無(wú)OATP1B3表達(dá)，提示具有侵襲性表型的肝癌組織可能會(huì)降低OATP1B3的表達(dá)。

有文獻(xiàn)指出， OATP1B3可上調(diào)HNF1α和FXR，但抑制HNF3β表達(dá)

，OATP1B3在肝癌中的調(diào)控仍不清楚。因此，除了這3個(gè)基因外，本研究進(jìn)一步分析了OATP1B3與另外在周靜脈區(qū)域表達(dá)的8個(gè)基因之間的相關(guān)性。通過(guò)mRNA分析發(fā)現(xiàn)CYP2E1、GS、OAT、AXIN2和LGR5 5個(gè)基因與OATP1B3的表達(dá)呈顯著相關(guān)性，這5個(gè)基因之前都被鑒定為Wnt/β-catenin相關(guān)基因

。免疫組化分析中GS表達(dá)和β-catenin核表達(dá)與OATP1B3表達(dá)得分也具有顯著相關(guān)性。因此可推測(cè)在OATP1B3表達(dá)和Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間存在顯著的聯(lián)系。

腫瘤膽汁淤積也與OATP1B3表達(dá)呈顯著相關(guān)。腫瘤膽汁淤積與HCC β-catenin突變有顯著相關(guān)性，因此在腫瘤膽汁淤積，OATP1B3表達(dá)和Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間可能存在關(guān)聯(lián)。但是，本研究結(jié)果表明僅OATP1B3表達(dá)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能存在緊密的聯(lián)系，而OATP1B3表達(dá)與膽汁淤積相關(guān)的基因(如HNF1a和FXR)則沒(méi)有顯著相關(guān)性

。但需要進(jìn)一步研究以闡明這些關(guān)系。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活被認(rèn)為是HCC一個(gè)重要的分子信號(hào)，被用于定義一個(gè)特定的HCC亞類。本研究結(jié)果提示，OATP1B3表達(dá)與GS、LGR5等基因呈高度相關(guān)性，OATP1B3上調(diào)的HCC可能是Wnt/β-catenin激活的HCC的一個(gè)特定亞類。與已有研究結(jié)果一致

。

本研究結(jié)果表明高RER結(jié)節(jié)和低RER結(jié)節(jié)的患者總生存率或無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，差異無(wú)顯著性意義，然而，在表達(dá)OATP1B3的HCC中，侵襲性腫瘤特征(如門(mén)靜脈侵襲和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移)的發(fā)生率較低，盡管相關(guān)性并不顯著。此外，先前曾報(bào)道LGR5過(guò)度表達(dá)的HCC細(xì)胞表現(xiàn)出更結(jié)節(jié)性和更少的轉(zhuǎn)移表型

。因此， OATP1B3上調(diào)的HCC的侵襲性尚不確定，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定該HCC亞型患者的預(yù)后。采用EOB-MRI檢測(cè)Wnt/β-catenin激活的HCC，靈敏度和特異性均為80%左右，RER臨界值為0.9。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，這些結(jié)果可能會(huì)得到改進(jìn)，單一測(cè)量的重復(fù)性也會(huì)提高。

總之，OATP1B3是EOB-MRI肝膽期圖像中介導(dǎo)HCC增強(qiáng)的最重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OATP1B3表達(dá)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)。因此OATP1B3上調(diào)的HCC可能代表Wnt/β-catenin激活的HCC的特定亞類。

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