范 瑩，李 敏，楊 楠，楊 釗

（1.海軍青島特勤療養(yǎng)中心藥劑科，山東 青島 266071；2.青島大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系，山東 青島 266071；3.山東省青島市食品藥品檢驗研究院，山東 青島 266071）

藥物共晶是由活性藥物成分（APIs）與共聚物（CCF）通過非共價相互作用按一定化學(xué)計量比結(jié)合在1個晶格中的晶體［1-2］。在此，主要對藥物共晶的特點、形成機理、篩選與制備、應(yīng)用、與鹽的鑒別等進行綜述。現(xiàn)報道如下。

1 特點

活性藥物成分和共聚物的選擇范圍廣泛。原則上所有的原料藥分子無論能否電離都具有形成共晶的潛力。共聚物分子可以是藥用輔料、食品添加劑等任何生理上可接受的安全物質(zhì)［3］。近年來，為了方便聯(lián)合用藥，提高患者的服藥依從性，越來越多的活性藥物也被作為共聚物分子進行研究。臨床具有成本-效益優(yōu)勢和多靶點的固定劑量藥物聯(lián)用可幫助患者減少片劑用量和降低副作用風(fēng)險，故可設(shè)計成共晶，如NECHIPADAPPU等［4］用2-氯-4-硝基苯甲酸和乙酰胺合成了氟芬那酸（FFA）的2種藥物共晶，減輕了患者的服藥負擔(dān)。DROZD等［5］將卡馬西平與對氨基水楊酸設(shè)計成藥物共晶，由于卡馬西平自噬的藥理學(xué)作用促進了先天免疫和適應(yīng)性免疫對分枝桿菌感染的反應(yīng)，是一種不受抗菌藥物耐藥性影響的新型治療策略。同時，由于不涉及原料藥的結(jié)構(gòu)改變，該方法也可能會縮短藥物的研發(fā)周期。

藥物共晶能在不改變活性藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性的前提下微調(diào)藥物的理化性質(zhì)。目前，藥物共晶已被應(yīng)用到改善藥物性能與性質(zhì)的各個方面，如溶解度［1］、光穩(wěn)定性［6］、引濕性［7］、熔點［8］、生物利用度［9］等。

對于藥物的研發(fā)和監(jiān)管分類，共晶具有重要的指導(dǎo)意義。美國食品和藥物管理局（FDA）在2013年發(fā)布的指南中將共晶分類為藥物中間體，使藥物共晶在開發(fā)過程中需滿足額外的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，隨著研究的不斷深入，越來越多的報道指出該分類不利于其自身的發(fā)展。在最新發(fā)布的《藥物共晶的監(jiān)管分類》修訂指南草案中，F(xiàn)DA將共晶分類為“溶劑化物的一種特殊情況，其第二組分是非易失性的”。如今，大量共晶藥物被批準(zhǔn)上市或正處在臨床試驗階段，如FDA于2015年7月7日提前6周批準(zhǔn)的復(fù)方新藥Entresto［10］，是沙庫比曲與纈沙坦的共晶，屬血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑。

2 形成機理

共晶本質(zhì)上屬超分子自組裝系統(tǒng)，藥物和共聚物分子在一維空間中相互作用而形成超分子網(wǎng)格，經(jīng)過一系列堆疊、組裝及排列形成三維晶體結(jié)構(gòu)。形成共晶的非共價相互作用力有氫鍵、π-π堆積作用、范德華力、鹵鍵等，氫鍵本質(zhì)上是一種靜電相互作用，其鍵能遠大于其他幾種非共價鍵，且具有方向性和飽和性的特征，在共晶形成中占主導(dǎo)地位?；钚运幬锖凸簿畚锓肿又g存在氫鍵受體和氫鍵供體，就有形成共晶的可能。常見的含有氫鍵供體的基團包括羥基、酰氨基等，含氫鍵受體基團包括羰基、吡啶、咪唑等，這些基團通過氫鍵連接后形成“超分子合成子”，共晶間能形成氫鍵超分子合成的類型主要有O…H…O、O—H…N、N…H…O、N—H…N。常見超分子合成氫鍵類型［11］見圖1。

圖1 常見超分子合成氫鍵類型Fig.1 Common types of hydrogen bonds in supramolecular synthons

雖然共晶多是通過原料藥和共聚物之間的氫鍵連接形成的，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，鹵鍵也成了晶體學(xué)中研究較多的一類非共價相互作用。鹵鍵是含有孤對電子的雜原子（N，O，S）與鹵素原子（I，Cl，Br）形成的一種較弱的相互作用力，其中親電鹵素原子作為鹵鍵供體，而雜原子作為親核區(qū)在鹵鍵相互作用中為受體。有文獻報道了吡嗪酰胺、利多卡因與含氟化合物的共晶，證明了鹵鍵具有在不改變分子超結(jié)構(gòu)的前提下可改變固體性質(zhì)的能力［12］。

3 在改善藥物理化性質(zhì)中的應(yīng)用

3.1 熔點

共晶可應(yīng)用于修飾藥物熔點。藥物與另一種物質(zhì)形成共晶后，其分子間的作用力發(fā)生改變，故藥物的熔點也發(fā)生改變。在50種共晶的熔點中，有超過50%的共晶的熔點處于活性藥物與共聚物之間，也有一部分低于活性藥物和共聚物［13］。STANTON等［13］對15個合成的AMG517共晶及原料藥物和共聚物的熔點分別進行了測定，發(fā)現(xiàn)有10種共晶的熔點處于組成共晶的2種組分熔點之間。差示掃描量熱（DSC）法可表征共晶熔點，通過測量共晶材料發(fā)生相轉(zhuǎn)換時的溫度來獲得熔點信息。金煬等［14］對合成的葛根素-吡乙酰胺共晶進行了DSC表征，發(fā)現(xiàn)在葛根素與吡乙酰胺的熔點之間出現(xiàn)了新的吸熱峰，表明有新物質(zhì)生成，吸熱峰即為共晶的熔點。

3.2 引濕性和穩(wěn)定性

原料藥物在環(huán)境濕度較高的情況下會吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、膨脹甚至潮解，影響藥物的穩(wěn)定性。同時，引濕性也是影響國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和使用的重要物理特性。藥物共晶能作為一種降低藥物引濕性的方法，其原因為共晶中藥物和共聚物分子間存在的氫鍵占據(jù)了藥物結(jié)構(gòu)中氫鍵形成位點，難以再與水相互作用。如左氧氟沙星在環(huán)境條件下無水形式會迅速轉(zhuǎn)化為半水合物和水合物形式，目前尚無其無水合物的物理化學(xué)性質(zhì)的研究。SHINOZAKI等［15］進行了左氧氟沙星與異丙氨基酚共晶的物理穩(wěn)定性試驗，表明在高相對濕度條件下，共晶未進行水合作用，有效解決了左氧氟沙星原料藥物的引濕性問題。相比于化學(xué)藥物，天然產(chǎn)物活性成分更易受到環(huán)境溫度、濕度及自身物理穩(wěn)定性的影響，故有學(xué)者將共晶視為提高天然活性成分藥劑學(xué)參數(shù)的契機［16］。

3.3 溶解度和溶出速率

固體藥物在被吸收前必須要經(jīng)過崩解和溶解，轉(zhuǎn)化為溶液才能被吸收，若藥物溶解度太低，即使是溶液達到飽和狀態(tài)，也無法獲得有效的血藥濃度，故對于溶解度或溶出度存在問題的藥物，藥物共晶能改善其性能。NECHIPADAPPU等［4］合成了FFA與2-氯-4-對硝基苯甲酸（CNB）的共晶，增加了FFA的2倍溶解度，合成的共晶也非常穩(wěn)定，在水中無任何解離現(xiàn)象［11］。CHILDS等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，藥物共晶的溶解度與共聚物的選擇有關(guān)，當(dāng)鹽酸氟西汀與苯甲酸共晶時，藥物的溶解度變小，與琥珀酸的共晶溶解度變化不大，而與富馬酸的共晶溶解度顯著提高。因此，在制備共晶時選擇一個合適的共聚物才能達到提高藥物溶解度的目的。

4 篩選和制備

關(guān)于共晶的篩選，雖從理論上講共聚物的選擇廣泛，但活性藥物和共聚物之間以非共價相互作用結(jié)合的能力存在差異，故并非所有具備條件的物質(zhì)都能與藥物形成共晶，若逐一進行嘗試需耗費大量時間和精力，通過傳統(tǒng)篩選方法獲得的共晶產(chǎn)率又較低，需建立有效的共晶篩選方法以提高篩選效率。

據(jù)報道，共晶篩選過程正得到改善和簡化［18］。利用晶體工程原理，結(jié)合藥物和共聚物分子間的相互作用，充分利用劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD）與高通量篩選技術(shù)，來選擇邏輯上合理的共聚物，再進行篩選，理論分析與試驗相結(jié)合，可大大簡化共晶篩選過程，提高篩選效率。高通量結(jié)晶系統(tǒng)篩選法可用于篩選共聚物和溶劑［19］。三元相圖分析法也可用于共晶的篩選，通過繪制原料藥與共聚物的三元相圖，可直觀地觀察到共晶的形成區(qū)域，相圖的對稱性越高，藥物與共聚物在溶劑中的溶解度差異則越小，形成共晶的范圍就越大。HONG等［20］結(jié)合應(yīng)用溶解度參數(shù)繪制共晶相圖，以相圖為前提條件制備出楊梅素-咖啡因的4種共晶。

藥物共晶的傳統(tǒng)制備方法主要包括溶劑法、機械法、熱合成法等，其中溶劑法最常用，包括溶液蒸發(fā)結(jié)晶和冷卻結(jié)晶。采用溶劑法制備共晶需滿足的條件是，原料藥與共聚物之間的相互作用大于每種物質(zhì)之間的分子相互作用，或大于每種物質(zhì)與溶劑分子的相互作用，這就要求制備共晶時所用溶劑對原料藥和共聚物有近似的溶解度。ZHANG等［21］運用該理論，以乙腈為溶劑，采用溶劑蒸發(fā)結(jié)晶法制備了布洛芬-異煙酰胺共晶。機械法主要是指研磨法，包括干磨法和溶劑輔助研磨法。研磨法在制備共晶時，依靠的是2種固體物質(zhì)間分子結(jié)構(gòu)的互補性，常不使用溶劑或在溶劑滴磨時僅用到少量溶劑，符合綠色化學(xué)理念。聚合物輔助研磨技術(shù)為一種液體輔助研磨的替代方法，能提高共晶的反應(yīng)速率，同時在機械化學(xué)共結(jié)晶反應(yīng)中增加了產(chǎn)物的多樣性［22］。熱合成法包括熔融或膏狀物結(jié)晶、熱容擠壓技術(shù)等。該方法適用于具有適當(dāng)熔點的熱穩(wěn)定化合物，如褪黑素-庚二酸共晶［23］就是通過熔融結(jié)晶法得到的。

電噴霧技術(shù)屬單步連續(xù)制造技術(shù)，通過電場力來克服溶劑固有的表面張力，使液體分散成液滴或離子。電噴霧技術(shù)誘導(dǎo)共晶形成的原因為發(fā)生庫侖裂變過程時，泰勒錐中的高能振動和溶劑快速蒸發(fā)，提高了晶體成核和生長的速度。PATIL等［24］通過電噴霧技術(shù)探討溶劑性質(zhì)和共聚物結(jié)構(gòu)對共晶形成的影響，證明了該技術(shù)作為共晶合成的探針，可替代傳統(tǒng)共晶篩選方法的技術(shù)。對于2種組分不穩(wěn)定且易分解的共晶系統(tǒng)也多有報道，咖啡因-草酸共晶易受環(huán)境高濕度的影響，如EDDLESTON等［25］采用漿液法使咖啡因水合物與草酸水合物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的無水形式共晶，證實漿液法可成為不易在高濕度條件下分解的共晶篩選的通用方法。

5 藥物的共晶與鹽

5.1 本質(zhì)差異

共晶和鹽的本質(zhì)差異在于質(zhì)子化程度［26］，如何對二者進行區(qū)分，F(xiàn)DA在最新修訂的指南中提到，若API和共晶形成體之間ΔpKa（pKa堿的共軛酸-pKa酸）＞1，將有大量的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，造成電離和相對于共晶潛在的成鹽可能性；ΔpKa＜1，將有少量質(zhì)子轉(zhuǎn)移，復(fù)合物應(yīng)歸為共晶。

5.2 理化性質(zhì)差異

藥物共晶和鹽屬不同固體形態(tài)，2種復(fù)合物分子間相互作用形式不同，對結(jié)構(gòu)的晶格產(chǎn)生的影響也不同，故其性能存在一定差異，質(zhì)子在組成多組分體系物質(zhì)中的作用可直接影響其理化性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性［27］。成鹽和共晶均能提高藥物的溶解度，但二者的溶解度有時也有差異。共晶在溶液中的原料藥以分子狀態(tài)存在，而鹽則由于發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移，活性藥物成分在溶液中以離子形式存在，故鹽的溶解度常高于共晶。關(guān)于同種藥物的共晶和鹽的穩(wěn)定性差異研究較少，從熔點對藥物穩(wěn)定性的影響來說［28］，鹽的穩(wěn)定性可能大于共晶，因為大部分共晶的熔點介于活性藥物和共聚物之間，而成鹽后的藥物熔點多比原藥物成分的熔點高，但還需考慮其他因素對藥物穩(wěn)定性的影響，如吸濕性和分解性。對于一些吸濕性較強、易與水發(fā)生相互作用的原料藥物，形成共晶后能保護藥物分子不受水分子的攻擊，故穩(wěn)定性較好，而成鹽后的藥物常易受水分子的影響導(dǎo)致穩(wěn)定性差。

5.3 鑒別技術(shù)

單晶X射線衍射是判斷是否發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移或形成氫鍵最常用的方法，可獲得被測樣品的全部三維信息，包括鍵長、鍵角、分子在晶體中的堆積方式。MEKALA等［29］采用單晶X射線衍射法測定了2-氨基-4，6-二甲基嘧啶與沒食子酸形成的復(fù)合物性質(zhì)，在二羧酸的羧基陰離子上通常有2個相似的C—O距離，對于中性羧酸，C—O鍵長有明顯不同，通過比較長鍵和短鍵鍵長的差異來判斷是否發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移。若DC—O幾乎無差異（ΔDC—O＜0.03?），表明有質(zhì)子轉(zhuǎn)移發(fā)生，復(fù)合物為鹽可能性更大；若DC—O有較大差異（ΔDC—O＞0.08?），說明此時的藥物明顯未發(fā)生質(zhì)子化［30］。

振動光譜如紅外光譜和拉曼光譜可用來鑒別共晶和鹽在分子水平上的差異，二者的結(jié)合互補可促進藥物分子結(jié)構(gòu)研究的進一步深入，以此來探索分子間氫鍵的相互作用，振動光譜的能量是量子化的，用來鑒別共晶和鹽時需結(jié)合密度泛函理論的量子化學(xué)原理計算。拉曼光譜和紅外振動光譜是鑒別活性藥物多態(tài)性的有效方法，在區(qū)分藥物共晶和鹽方面潛力巨大［31］。ALI等［32］利用拉曼光譜和紅外光譜，結(jié)合量子化學(xué)計算和單晶數(shù)據(jù)分析，研究了吲哚美辛共晶和吲哚美辛鹽在固態(tài)下的氫鍵模式和強度，在吲哚美辛和糖精復(fù)合物的拉曼光譜中，相對于原料藥，在1 684 cm-1和1 717 cm-1波數(shù)處出現(xiàn)2個新的ν（C＝O）波段，是判斷共晶形成的標(biāo)志，這為樣品的在線檢測奠定了基礎(chǔ)。同時，觀察到吲哚美辛和2-氨基-5-甲基吡啶紅外光譜中OH氫鍵和羧酸二聚帶由于失去質(zhì)子而消失，故確認鹽的形成。

固態(tài)核磁共振法用于部分難以制備單晶的樣品更具優(yōu)勢，通過檢測固體材料中原子核的共振峰強度來推斷核周圍的環(huán)境狀態(tài)，同種藥物分子的不同固體形態(tài)之間，相同原子的化學(xué)環(huán)境不同而表現(xiàn)為化學(xué)位移的差異［33］。若復(fù)合物與原料藥的化學(xué)位移差異不明顯，表明無質(zhì)子轉(zhuǎn)移發(fā)生，復(fù)合物為共晶；反之，表明發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移，復(fù)合物為鹽。

傳統(tǒng)提高藥物溶解度的方法是成鹽，但對于很弱的堿（p Ka＜4）則不可行，此時的鹽酸鹽易歧化，弱電離或中性化合物對鹽的形成能力有限，故藥物共晶可作為一種可替代鹽的方法來改善某些不能成鹽藥物的水溶性。氟康唑為堿性極弱的堿，其共軛酸的pKa值為1.76，這限制了其成鹽能力，故為了改善氟康唑在溶解度方面的缺陷，有研究報道了它的共晶［34］。

6 多晶型現(xiàn)象

大部分多晶型均見于單組分藥物，多組分藥物的多晶型相對較少。有研究認為，多組分藥物比單組分藥物更不易形成多晶型［35］。但后續(xù)研究中有越來越多的共晶在制備過程中意外地得到了多晶型，如水楊酰胺和乙二酸的共晶具有2種多晶型［36］，非甾體抗炎藥物氟比洛芬與脯氨酸的共晶得到了2種具有相同分子結(jié)構(gòu)但內(nèi)部相互作用方式不同的多晶型。某種化學(xué)藥物晶體結(jié)構(gòu)不同時，其理化性質(zhì)如熔點、溶解度等也存在差異，故有關(guān)藥物共晶多晶型的研究對于篩選優(yōu)良性質(zhì)的藥物形式具有重要意義，是確保藥物質(zhì)量和臨床生物利用度的重要環(huán)節(jié)。

藥物共晶多晶型的類別主要有合成子多晶型、堆積多晶型、構(gòu)象多晶型、互變異構(gòu)多晶型［37］。較常見的為合成子多晶型，主要是由于共晶的分子間相互作用力的不同形成的，當(dāng)活性藥物與共聚物間存在多個氫鍵供體和受體時，可能會使2種藥物共晶間存在多種可能的氫鍵連接方式，形成合成子多晶型。由于分子排列方式的不同，導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)不同而形成的多晶型為堆積多晶型。如肖田田等［38］研究發(fā)現(xiàn)了煙酰胺和庚二酸共晶的2種不同構(gòu)象的共晶體，其中晶型1屬三斜晶系，每層通過氫鍵連接的2個分子在同一個平面上組成堆積結(jié)構(gòu)；晶型2屬正交晶系，兩對煙酰胺和庚二酸分子與另外2對分子邊對面堆積，形成魚骨狀結(jié)構(gòu)，因此該共晶的兩個多晶型屬堆積多晶型。構(gòu)象多晶型是指由于活性藥物成分和共聚物具有構(gòu)象異構(gòu)體而導(dǎo)致的具有不同結(jié)構(gòu)的晶體。

通常共晶的多晶型是在共晶的篩選過程中被意外發(fā)現(xiàn)的，迄今尚無科學(xué)的篩選系統(tǒng)，但可通過改變傳統(tǒng)共晶制備條件來增加多晶型共晶的生成概率，如在溶液結(jié)晶法制備共晶時，可使用不同極性的溶劑增加獲得共晶的多晶型的可能性［39］。聚合物誘導(dǎo)的異核化提供了一種從單一溶劑中獲得不同成核條件的方法，為發(fā)現(xiàn)共晶的多晶型提供了參考［40］。

7 小結(jié)與展望

共晶由于其性能優(yōu)勢及有利于專利保護的特點，在制藥領(lǐng)域已獲得廣泛認可，現(xiàn)如今越來越多的活性藥物被設(shè)計成為共晶，以改善藥物的性能，提高其穩(wěn)定性和生物利用度。雖然對共晶的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等性質(zhì)已有全面認識，但眾多產(chǎn)物某些性質(zhì)缺陷的問題仍未能攻破，同時傳統(tǒng)的篩選方法效率較低，導(dǎo)致理論上可行的共晶藥物在實際合成過程中很難獲得，故共晶篩選工作不能僅限于傳統(tǒng)單一的方法。隨著科學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展，僅研究某種藥物共晶的合成、理化性質(zhì)鑒別、結(jié)構(gòu)鑒定已不能滿足當(dāng)前需要。未來藥物共晶的研究將朝著更廣闊的方向探索，如共晶與鹽的鑒別技術(shù)。此外，共晶的多晶型現(xiàn)象也逐漸受到重視，多個晶型中一般會存在穩(wěn)態(tài)晶型和亞穩(wěn)態(tài)晶型，研究共晶的多晶型，篩選出藥物具有更好性能的晶型，是在藥物共晶優(yōu)化其理化性質(zhì)的基礎(chǔ)上，將其改善原料藥性能的作用發(fā)揮到極致。同時，目前多數(shù)共晶的獲得還僅局限于試驗條件下，上市的共晶藥物或與劑型相結(jié)合的藥物共晶研究相對較少，這是未來的研究方向。