1例阿昔洛韋致藥物性肝損傷患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

張 文，蔣 莉，周后鳳，干小紅

（四川省成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130）

傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）是由原發(fā)性EB病毒（EBV）感染所致，其典型臨床“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽扁桃體炎、頸部淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血異形淋巴細(xì)胞增高，屬良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好［1］，但會(huì)對(duì)其他重要臟器造成傷害，尤以肝功能損害多見(jiàn)。IM的治療目前以對(duì)癥治療為主。阿昔洛韋屬核苷類似物，能通過(guò)抑制EBV DNA聚合酶來(lái)抑制EBV裂解感染，對(duì)潛伏期感染無(wú)效［2］，臨床廣泛用于IM的治療?，F(xiàn)就藥師參與1例阿昔洛韋致可疑藥物性肝損傷診治實(shí)例進(jìn)行分析，為臨床安全、合理用藥提供參考。報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，9歲6個(gè)月，身高142 cm，體質(zhì)量34 kg。因“發(fā)熱3 d，發(fā)現(xiàn)皮疹1 d”入院。入院前3 d，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)抽搐，最高體溫39.2℃，熱峰出現(xiàn)頻率1～2次/天，口服退熱藥可降至正常。2 d前至外院就診，診斷為“急性扁桃體炎”，予口服“頭孢克洛、藍(lán)芩口服液、萘普生”治療，劑量不詳，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。反復(fù)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，全身出現(xiàn)紅色皮疹伴瘙癢（軀干、四肢明顯），無(wú)咳嗽、流涕，無(wú)眼紅、唇紅，無(wú)指肢端硬腫，無(wú)尿少、浮腫等表現(xiàn)。入院體格檢查示：急性病容，雙側(cè)頸部捫及多個(gè)淋巴結(jié)，以左側(cè)耳后最大，約3 cm×4 cm，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度至Ⅱ度腫大，表面未見(jiàn)膿性分泌物，肝脾臟未觸及，余無(wú)特殊。復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.2×109L-1，中性粒細(xì)胞比例（NEUT%）22%，淋巴細(xì)胞比例（L%）49%，C反應(yīng)蛋白（CRP）19 mg/L，降鈣素原（PCT）1.61 ng/mL。生化指標(biāo)示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）371 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）313 U/L，總膽紅素（TBiL）27.2μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）173 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 255 U/L，堿性磷酸酶（ALP）水平正常，腎功能指標(biāo)、血糖、電解質(zhì)無(wú)明顯異常，腹部超聲無(wú)異常。入院診斷：急性扁桃體炎，感染性皮疹，肝功能異常?；純杭韧眢w健康，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，否認(rèn)既往手術(shù)史、輸血史、家族史，個(gè)人史無(wú)特殊。

2 治療過(guò)程

入院后完善相關(guān)檢查，予注射用頭孢硫脒1.7 g（每日2次）靜脈滴注抗感染，注射用還原型谷胱甘肽600 mg（每日1次）保肝，維生素C 2 g（每日1次）靜脈滴注抗過(guò)敏。入院第2天，患兒仍發(fā)熱，熱峰38.2℃，予物理降溫后體溫恢復(fù)正常，皮疹基本消退，可見(jiàn)散在陳舊性皮疹。輔助檢查示：EB-DNA 5 640 cps/mL，異型淋巴細(xì)胞比例（AC%）25%，ALT 276 U/L，AST 263 U/L，TBiL 26.7μmol/L，余正常。修正診斷為IM，遂加用阿昔洛韋（每次340 mg，每8 h 1次）靜脈滴注抗病毒。入院第5天，患兒體溫正常，扁桃體無(wú)腫大，頸部腫塊較前減小，未見(jiàn)新發(fā)皮疹。血常規(guī)+CRP示：WBC 11.6×109L-1，NEUT%9%，L%74%，AC%13%；CRP 6 mg/L。停用頭孢硫脒，繼續(xù)目前治療方案。入院第9天，患兒皮膚輕度黃染，伴納差，無(wú)發(fā)熱，無(wú)皮疹，頸部淋巴結(jié)腫塊明顯縮小。復(fù)查血常規(guī)+CRP示：WBC 12.9×109L-1，NEUT%14%，L%75%，AC%11%，CRP 5.0 mg/L。復(fù)查肝功能示ALT 1 109 U/L，AST 901 U/L，TBiL 55.7μmol/L，且胺膽紅素（DBiL）46.5μmol/L，γ-GT 221 U/L，LDH 610 U/L，ALP 394 U/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）正常，加用靜脈滴注注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg（每日1次）和口服熊去氧膽酸片（每次250 mg，每日3次）保肝利膽。患兒入院第12天，復(fù)查肝功能示ALT 1 229 U/L，AST 892 U/L，TBi L 47.7μmol/L，DBi L 39.0μmol/L，γ-GT 142 U/L，余正常，甲型、乙型、丙型肝炎抗體陰性。醫(yī)生咨詢藥師如何調(diào)整用藥方案，藥師建議停用阿昔洛韋、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸及還原型谷胱甘肽，予口服復(fù)方甘草酸苷片（每次25 mg，每日3次）保肝治療。入院第14天，患兒皮膚黃染較前明顯減輕，無(wú)發(fā)熱，皮疹等不適。第19天，復(fù)查肝功能示：ALT 277 U/L，AST 68 U/L，余未見(jiàn)明顯異常，繼續(xù)保肝治療。第21天，患兒皮膚無(wú)黃染，全身皮膚無(wú)皮疹，咽部無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大，復(fù)查肝功能示ALT 88 U/L，AST 46 U/L，準(zhǔn)予出院。

3 分析與討論

3.1 入院第9天肝生化指標(biāo)異常升高原因分析

該患兒既往無(wú)肝臟、膽道或自身免疫性相關(guān)疾病病史，無(wú)飲酒史，飲食無(wú)特殊，排除病毒性肝炎，肝酶再次升高應(yīng)優(yōu)先考慮原發(fā)疾病所致或藥物性肝損傷。

1）原發(fā)疾病相關(guān)

根據(jù)《兒科疾病診療指南》（第3版）示，IM主要由原發(fā)性EBV感染所致。肝功能損害是其常見(jiàn)并發(fā)癥，但通常程度輕及具有自限性，有時(shí)可隨病程進(jìn)展自行消退。DUMOULIN等［3］指出，IM合并肝功能損傷時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶水平升高且常低于正常上限（ULN）值的5倍，膽紅素水平一般輕微升高。CHAN等［4］的研究結(jié)果相似，指出IM合并肝功能損害轉(zhuǎn)氨酶峰值通常低于500 U/L。轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平在患兒發(fā)病初期升高，此后隨著病程進(jìn)展及給予護(hù)肝治療后逐漸降低，但在入院第9天復(fù)查，患兒肝功能指標(biāo)ALT 1 109 U/L，AST 901 U/L。TAN等［5］報(bào)告了1例IM合并肝功能損害的14歲女性患兒，其病程中罕見(jiàn)地出現(xiàn)了多個(gè)轉(zhuǎn)氨酶峰值。自發(fā)病第1周轉(zhuǎn)氨酶開(kāi)始升高，經(jīng)對(duì)癥治療后降低，然后反復(fù)波動(dòng)，分別在第2～3周、第5～6周形成2個(gè)峰值，最高值達(dá)1 750 U/L。KOFTERIDIS等［6］在41例成年IM患者的研究中也發(fā)現(xiàn)了與上述研究相似的轉(zhuǎn)氨酶多峰值。IM合并肝功能損傷患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶多次峰值的根本原因尚不明確。因此，該患兒轉(zhuǎn)氨酶再度升高由原發(fā)性疾病所致可能性雖小，但仍不能排除。

2）藥物相關(guān)性肝損傷（DILI）

DILI屬排除性診斷，其診斷的必要條件是有藥物暴露史、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷［7］。對(duì)于DILI疑似病例，即用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)時(shí)，根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)院《2014ACG藥物性肝損傷診斷和管理臨床指南》［8］及中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）》［7］，可運(yùn)用因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表——RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估。評(píng)估量表主要包括患者的用藥史，病程長(zhǎng)短、生化指標(biāo)異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、合并應(yīng)用其他藥物、肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及藥物以往的肝毒性信息，再激發(fā)反應(yīng)等7個(gè)方面。根據(jù)評(píng)分結(jié)果可將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)：＞8分為極可能，6～8分為很可能，3～5分為可能，1～2分為不太可能，≤0分可排除。

該患兒入院第9天，根據(jù)其ALT和ALP指標(biāo)計(jì)算，ALT水平不低于ULN值的5倍，R值［（ALT/ULN）/（ALP/ULN）］為13.03＞5，為肝細(xì)胞損傷型。急性DILI有一定的潛伏期，通常為1～4周，因此需結(jié)合患兒病程及此次入院前后使用藥物進(jìn)行分析。

患兒入院當(dāng)天檢查已有肝損傷癥狀，入院后肝酶水平下降后再次升高，且呈持續(xù)上升趨勢(shì)。藥師分析患兒入院時(shí)的肝損傷主要有2個(gè)方面：IM本身造成的肝功能指標(biāo)異常、外院使用藥物所致；入院后繼續(xù)使用藥物，加重了藥物性肝損傷。對(duì)所用藥物進(jìn)行分析，入院后給予頭孢硫脒、還原型谷胱甘肽治療，肝酶水平有所下降，但加用阿昔洛韋后，肝酶水平急劇上升。綜上，考慮為阿昔洛韋所致可能性較大。

進(jìn)一步結(jié)合量表分析，患兒發(fā)病時(shí)間為使用阿昔洛韋第8天，+2分；停用后8 d內(nèi)下降≥50%，+3分；無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)因素，+0分；無(wú)伴隨用藥，或無(wú)資料，或伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間不相合，+0分；除其他肝損傷原因外，排除量表組Ⅰ中的所有病因，+1分，阿昔洛韋致肝損傷反應(yīng)在藥品說(shuō)明書(shū)中有標(biāo)明，+2分，該患兒未再使用，綜上累計(jì)得分為8分（很可能）。根據(jù)ALP，ALT，TBiL指標(biāo)計(jì)算，其嚴(yán)重程度為2級(jí)（中度肝損傷），且根據(jù)其臨床表現(xiàn)，病程可判斷為急性DILI。故診斷為藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 8分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。

注射用阿昔洛韋藥品說(shuō)明書(shū)示其可導(dǎo)致肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶、ALP，LDH，TBiL水平輕度升高，但其導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷不良反應(yīng)的報(bào)道還相對(duì)較少［8］，證據(jù)級(jí)別也較低。藥師分析，這主要是由于阿昔洛韋在臨床主要用于單純皰疹或水痘帶狀皰疹感染的治療，因病毒感染本身可能會(huì)發(fā)生肝損傷，故難以識(shí)別。需注意，目前關(guān)于急性EB病毒性肝炎患者繼發(fā)藥物性肝損傷致嚴(yán)重肝功能障礙的個(gè)案已有報(bào)道［9］。體外研究證實(shí)，阿昔洛韋對(duì)大鼠肝細(xì)胞胞漿和線粒體有一定損傷作用，但致人肝細(xì)胞損傷的作用機(jī)制還有待研究。

3.2 肝功能異常的處理

根據(jù)DILI相關(guān)指南［7］推薦，其治療基本原則為，及時(shí)停用可疑肝損傷藥物；充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病的進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝功能損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；按DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。該患兒血清ALT，AST＞8 ULN［10］，應(yīng)及時(shí)停用肝功能損傷藥物阿昔洛韋。并對(duì)其原發(fā)疾病進(jìn)行評(píng)估，患兒除肝酶水平明顯升高外，IM相關(guān)癥狀體征，異常外周血常規(guī)均恢復(fù)正常，據(jù)此藥師建議立即停用阿昔洛韋。同時(shí)進(jìn)行抗炎保肝及預(yù)防肝纖維化治療［11］。該患兒為中度肝細(xì)胞損傷型，指南推薦首選抗炎保肝藥甘草酸制劑或水飛薊素［12］。因此該患兒給予解毒類藥物還原型谷胱甘肽，利膽類藥物熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸三聯(lián)保肝治療并非最佳方案，建議停用，換用一線藥物復(fù)方甘草酸苷口服液，病程中避免使用對(duì)乙酰氨基酚等肝毒性大的藥物，并密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。

3.3 療效評(píng)價(jià)與用藥監(jiān)護(hù)

復(fù)方甘草酸苷為第2代甘草酸類制劑，屬抗炎保肝藥，可明顯改善各類肝炎所致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高等異常，減輕肝臟病理?yè)p害，改善受損的肝細(xì)胞功能，對(duì)藥物性肝損傷有較好的作用［13］?；純菏褂脧?fù)方甘草酸苷治療7 d后，復(fù)查肝功能示：ALT 277 U/L，AST 68 U/L，γ-GT 142 U/L，較前明顯好轉(zhuǎn)，臨床治療有效，無(wú)藥品不良反應(yīng)發(fā)生?；純喝朐旱?1天，一般情況好轉(zhuǎn)，予以出院。藥師告知患兒家長(zhǎng)，應(yīng)定期隨訪，復(fù)查肝功能指標(biāo)，繼續(xù)口服復(fù)方甘草酸苷片，每次1片，每日3次維持治療，然后緩慢減停，以減少或避免病情反復(fù)。此外還需適當(dāng)休息，可少量活動(dòng)，清淡飲食，不宜進(jìn)食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。

在診療過(guò)程中，藥師與醫(yī)師積極溝通，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析肝損傷的原因，及時(shí)建議醫(yī)師停用導(dǎo)致肝功能損傷的可疑藥物，并重新調(diào)整了保肝治療方案，改善了患兒的轉(zhuǎn)歸，避免了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

3.4 應(yīng)避免濫用“保肝藥”

目前，關(guān)于IM患者抗病毒治療的獲益仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者系統(tǒng)評(píng)價(jià)了抗病毒治療對(duì)IM的有效性與安全性，納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），333例患者，阿昔洛韋、更昔洛韋和伐昔洛韋治療組與安慰劑組對(duì)比，在急性IM治療中的有效性尚不確定，且會(huì)增加不良事件，增加患者的治療成本及病毒的耐藥性［14］。但也有文獻(xiàn)指出，抗病毒藥物阿昔洛韋、更昔洛韋治療IM有效，能明顯縮短熱程、恢復(fù)肝功能及縮短異形淋巴細(xì)胞水平降至正常的時(shí)間［15］，故仍被廣泛應(yīng)用于IM的治療。但有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于先前存在乙型或丙型肝炎及轉(zhuǎn)氨酶基礎(chǔ)水平升高的患者，隨后使用抗病毒治療有較高的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)［16］。藥師建議：對(duì)于IM合并肝功能異?；颊呤褂冒⑽袈屙f時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)肝功能，警惕藥品不良反應(yīng)；對(duì)于DILI輕度患者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命，需積極治療，在選用“保肝藥”時(shí)需注意對(duì)癥下藥，嚴(yán)格按適應(yīng)證選藥，避免濫用，根據(jù)肝功能指標(biāo)的改變，選擇降酶或退黃作用確切的藥物。濫用保肝藥不僅會(huì)增加肝臟的負(fù)擔(dān)，還會(huì)進(jìn)一步加重肝功能損害。