補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分對(duì)軟骨細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃艷峰，林晴，謝新宇，付長龍，葉錦霞，李西海

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎病位在體為筋骨，在臟為肝腎，兩者相輔相成;肝腎相濟(jì)則骨堅(jiān)筋強(qiáng)，肝腎不足則骨痿筋弱。研究表明臨床運(yùn)用補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，延緩軟骨退變，但其具體作用機(jī)制尚不明確。故以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥及相關(guān)活性成分促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖為切入點(diǎn)，查閱文獻(xiàn)并綜述認(rèn)為，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β相關(guān)受體表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶、Wnt信號(hào)通路及miRNA有關(guān)，可為進(jìn)一步研究中藥靶向治療骨關(guān)節(jié)炎提供思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;軟骨細(xì)胞;增殖;補(bǔ)肝腎;強(qiáng)筋骨;活性成分;作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是好發(fā)于中老年女性群體，以軟骨進(jìn)行性磨損、退變?yōu)榛A(chǔ)，伴發(fā)骨贅增生為病理特點(diǎn)的常見關(guān)節(jié)疾病[1]。隨著人口老齡化的增長，60歲以上的人群中約有20%受到OA影響，給家庭及社會(huì)帶來沉重精神及醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2-3]。軟骨細(xì)胞作為軟骨組織的核心架構(gòu)，局部因缺乏神經(jīng)、血管營養(yǎng)，受損軟骨難以實(shí)現(xiàn)再生修復(fù)[4]。大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥防治OA具有顯著療效[5-7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨生髓，髓充骨生血;肝主筋藏血，血能養(yǎng)筋，筋能束骨，兩者相輔相成;肝腎虧虛則筋骨失養(yǎng)，肝腎相濟(jì)則筋骨互用。肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)是OA軟骨退變的基礎(chǔ)，肝腎虧虛是軟骨退變的核心病機(jī)，筋骨失養(yǎng)是軟骨退變的必經(jīng)階段[8-10]。因此，針對(duì)肝腎不足的患者，治療上應(yīng)遵循補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨原則。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥富含黃酮、多糖、皂苷類活性成分，具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，為實(shí)現(xiàn)延緩軟骨退變提供可能[11-14]。其作用機(jī)制主要與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）相關(guān)受體表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Wnt信號(hào)通路，及miRNA有關(guān)[15-18]。

1 調(diào)控軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

軟骨細(xì)胞外基質(zhì)主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖組成，是軟骨細(xì)胞表達(dá)的特異性物質(zhì)，為軟骨細(xì)胞提供抗張力和抗擠壓條件，同時(shí)也是間接反映細(xì)胞增殖、修復(fù)能力的重要指標(biāo)[19-20]。而補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可以有效上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白聚糖表達(dá)，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖修復(fù)[21]。杜仲入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等功效;杜仲苷是其主要活性成分之一，具有抗炎、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松等作用[22]。謝國平等[23]通過杜仲苷干預(yù)IL-1β誘導(dǎo)體外炎癥軟骨細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，杜仲苷可以提高體外大鼠軟骨細(xì)胞炎性環(huán)境下的增殖活力，其機(jī)制主要是通過促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白的分泌保護(hù)軟骨細(xì)胞。桑寄生入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等功效;槲皮素是其主要活性成分之一，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用[24]。在一定條件下，槲皮素可有效上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白聚糖的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及軟骨表型的維持[25]。

2 調(diào)控TGF-β相關(guān)受體促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

TGF-β是經(jīng)典調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖和成熟的TGF-β超家族的多功能細(xì)胞因子，與OA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[26]。研究表明，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過上調(diào)TGF-β相關(guān)受體，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，保護(hù)軟骨組織[27]。鹿茸為傳統(tǒng)名貴藥材，入肝、腎經(jīng)，具有壯腎陽、強(qiáng)筋骨等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸具有多種生物活性成分，能促進(jìn)組織再生和修復(fù)[28]。牛維等[29]通過鹿茸干預(yù)Hulth造模后的SD大鼠發(fā)現(xiàn)，其可通過上調(diào)TGF-β1基因和蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。牛膝歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、引血下行等功效;牛膝總皂苷是牛膝主要活性成分之一，有良好的抗炎消腫作用;采用牛膝總皂苷干預(yù)兔關(guān)節(jié)炎模型后，可下調(diào)炎癥因子IL-1β，上調(diào)TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞退變[30]。

3 調(diào)控ERK信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

ERK是參與軟骨細(xì)胞增殖與分化的重要絲氨酸/蘇氨酸激酶，其中ERK1、ERK2與ERK的同源性高達(dá)90%，可通過激活Ras/Raf/MEK/ERK參與細(xì)胞增殖等信號(hào)傳導(dǎo)[31]。研究表明，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過激活Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，從而延緩軟骨退變[32]。龜板膠與鹿角膠均入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎功效。龍美兵[33]通過qPCR、Western Blot等實(shí)驗(yàn)方法檢驗(yàn)龜板膠與鹿角膠對(duì)體外豚鼠軟骨細(xì)胞Raf/MEK/ERK信號(hào)通路的影響，表明Raf/MEK/ERK信號(hào)通路及其磷酸化參與豚鼠軟骨細(xì)胞增殖，且龜板膠與鹿角膠均能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。狗脊歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯腰膝等功效。狗脊活性成分中的狗脊多糖可通過下調(diào)退變軟骨中Ras、Raf、MEK1/2、ERK1/2基因和蛋白表達(dá)，上調(diào)超氧化物歧化酶水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[32]。

4 調(diào)控Wnt信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

Wnt信號(hào)通路是參與軟骨細(xì)胞增殖的經(jīng)典通路，主要涉及Wnt/β連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路，對(duì)軟骨細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，與軟骨基質(zhì)分解代謝、分化等密切相關(guān)[34]。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可以通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[35]。淫羊藿歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等功效。張帥等[36]針對(duì)淫羊藿活性成分中的淫羊藿苷對(duì)軟骨細(xì)胞采用MTT、流式細(xì)胞術(shù)等方法檢測(cè)軟骨細(xì)胞凋亡率，實(shí)時(shí)熒光定量檢測(cè)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)水平，結(jié)果表明，淫羊藿苷能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。牛膝多糖是牛膝主要活性成分之一，可上調(diào)Wnt-4、Frizzled2、β-catenin和cyclinD1的表達(dá)，下調(diào)糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）的表達(dá)，提示牛膝多糖可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[37]。黃芪歸肝、腎、肺、脾經(jīng)，利水消腫功效顯著。黃芪皂苷是黃芪中主要活性成分之一，通過黃芪皂苷可調(diào)控DKK1、WISP1、β-catenin和LRP5基因和蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，具有延緩軟骨退變功效[38]。gzslib202204011816

5 調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白及蛋白激酶促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

細(xì)胞的增殖涉及細(xì)胞周期，軟骨細(xì)胞周期是從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成的反復(fù)圓周循環(huán)過程。這一過程是軟骨細(xì)胞遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，軟骨細(xì)胞的增殖需要經(jīng)歷細(xì)胞周期的4個(gè)關(guān)鍵階段（G1期、S期、G2期、M期），而細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4和CDK6）在G1期進(jìn)入S期發(fā)揮了重要作用[39]。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞周期蛋白和蛋白激酶的途徑促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[40]。沙苑子入肝、腎二經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽功效。沙苑子多糖是其主要活性成分之一。沈驊睿等[41]觀察沙苑子多糖干預(yù)兔半月板軟骨細(xì)胞，表明沙苑子多糖可通過降低G1/G0期細(xì)胞百分比，促進(jìn)細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖功效。巴戟天與牛膝均具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕功效，吳子健等[42]通過此補(bǔ)腎藥對(duì)醇提物對(duì)體外SD大鼠軟骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，表明巴戟天-牛膝醇提物在一定條件下可上調(diào)CDK4、CyclinD1 mRNA及蛋白表達(dá)，對(duì)軟骨細(xì)胞增殖具有正性調(diào)控作用。龍須藤又名梅花入骨丹，龍須藤多糖是其主要活性成分之一，不同濃度的龍須藤多糖干預(yù)軟骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)軟骨細(xì)胞周期正向調(diào)節(jié)因子CDK4、CDK6、CyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[43]。

6 調(diào)控miRNA促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

微小RNA（miRNA）是一類具有17～24個(gè)堿基核苷酸小的內(nèi)源性非編碼RNA，通過介導(dǎo)mRNA降解或阻斷mRNA調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與軟骨形成和軟骨重塑過程[44]。其中，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可通過miR-375、miR-19a等途徑調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖[45-46]。桑寄生水提物具有良好的抗炎和促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖活性，具體作用機(jī)制可能與抑制miR-375對(duì)IL-1β作用的RPOC活力、上調(diào)CyclinD1蛋白表達(dá)水平有關(guān)[45]。續(xù)斷入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等功效;續(xù)斷總皂苷是其主要活性成分之一，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和軟骨細(xì)胞有保護(hù)作用。陳偉達(dá)等[46]研究表明，續(xù)斷總皂苷可上調(diào)miR-19a表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB mRNA和蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)軟骨細(xì)胞作用。

7 結(jié) 語

OA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，其病在筋骨，病位在肝腎，核心病機(jī)為“本痿標(biāo)痹”，肝腎不足之本虛貫穿疾病始終。因此，臨床治療選用補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥是遵循“治病求本”基本原則。綜上可見，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分對(duì)于防治OA具有良效，可能與其相關(guān)活性成分可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、保護(hù)軟骨組織、緩解退變有關(guān)。臨床常用的補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥有杜仲、桑寄生、鹿茸、牛膝、龜板、鹿角膠、狗脊、淫羊藿、沙苑子、巴戟天、龍須藤、續(xù)斷等，此類藥物大多含有黃酮、多糖、皂苷類活性成分，除了具有抗炎、抗氧化、提高免疫應(yīng)答、保護(hù)神經(jīng)等藥理共性外，還可提高軟骨細(xì)胞活性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。其作用機(jī)制主要與細(xì)胞外基質(zhì)合成、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、TGF-β相關(guān)受體、ERK、Wnt信號(hào)通路及miRNA有關(guān)，可為OA的臨床靶向藥物治療選擇提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] ASGHAR A，NAAZ S，NARAYAN RK，et al.Does the prevalence of ossified fabella vary in knee osteoarthritis and age-related degeneration？A Meta-analysis of about 11 000 knees[J].Cureus，2021，13（1）：2-11.

[2] THIRUTHOPU NS.Knee-osteoarthritis-an-overvi-ew[J].J Nov Physiothers，2021，10（6）：442.

[3] ABRAMOFF B，CALDERA FE.Osteoarthritis：pathology，diagnosis，and treatment options[J].Medl Clin North Am，2020，104（2）：293-311.

[4] DING H，CHENG Y，NIU X，et al.Application of electrospun nanofibers in bone，cartilage and osteochondral tissue engineering[J].J Biomater Sci Polym Ed，2021，324（4）：536-561.

[5] 邱曉蓮，李鑫，曹建中.基于聚類分析研究膝骨關(guān)節(jié)炎中藥組方的用藥規(guī)律[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（5）：10-13.

[6] 歐杰.獨(dú)活寄生湯加減方治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床效果分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2020，8（4）：165.

[7] 林木南，張亮，武文，等.補(bǔ)腎壯筋湯治療肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：15-17，52.

[8] 李西海，劉獻(xiàn)祥.基于筋骨理論探討膝骨關(guān)節(jié)炎筋骨失衡的治療策略[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（8）：3344-3346.

[9] 李西海，許麗梅，李慧，等.不均勻沉降理論與膝骨關(guān)節(jié)炎筋骨失衡的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（4）：1481-1483.

[10] 李慧，何曉娟，賈良良，等.腎主骨生髓與膝骨關(guān)節(jié)炎筋骨失養(yǎng)的關(guān)系[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（2）：48-51.

[11] QU H，SUN S.Efficacy of mesenchymal stromal cells for the treatment of knee osteoarthritis：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Orthopc Surg Res，2021，16（1）：2-11.gzslib202204011816

[12] 施彥龍，李應(yīng)福，謝興文，等.基于“肝主筋，腎主骨”理論探討膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)治療[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（11）：56-59.

[13] 李宇，王偉，邱裕佳.補(bǔ)腎壯筋湯聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖對(duì)大鼠膝軟骨細(xì)胞增殖及凋亡影響的研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2020，26（1）：25-30，63.

[14] LIU H，GAO JH，XIE YM，et al.Interpretation of expert consensus on Shujin Jianyao Pills in clinical practice[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2020，45（14）：3336-3339.

[15] HAN SS，CHO MO，HUH KM，et al.Effects of nanopatterned-surface dishes on chondrocyte growth and cell cycle progression[J].RSC Advances，2021，11（1）：39-47.

[16] WANG R，XU B，XU H.TGF-β1 promoted chondrocyte proliferation by regulating Sp1 through MSC-exosomes derived miR-135b[J].Cell cycle，2018，17（24）：2756-2765.

[17] ZHOU B，CHEN D，XU D，et al.Proliferation of rabbit chondrocyte and inhibition of IL-1β-induced apoptosis through MEK/ERK signaling by statins[J].In Vitro Cell Dev Biol Anim，2017，13（53）：124-131.

[18] GE X，SHI R，MA X.The secreted protein Wnt5a regulates condylar chondrocyte proliferation，hypertrophy and migration[J].Arch Oral Biol，2017，82（1）：171-179.

[19] 羅丹，申艷，閭堅(jiān)強(qiáng)，等.機(jī)械應(yīng)力聯(lián)合維拉帕米對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞-瓊脂糖三維模型蛋白聚糖代謝的作用[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，43（3）：262-267.

[20] EYRE DR，WEIS MA，WU JJ.Articular cartilage collagen：an irreplaceable framework？[J].Eur Cells Mater，2006，12（8）：57-63.

[21] 王海南.補(bǔ)腎壯骨法對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及基質(zhì)代謝的影響[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2012.

[22] 欒慶祥.杜仲化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2016，44（9）：153-156.

[23] 謝國平，王勝楠，姜楠.杜仲苷對(duì)炎性環(huán)境下軟骨細(xì)胞的增殖和II型膠原蛋白分泌的影響[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2014，5（4）：213-215.

[24] 賈慶運(yùn)，王擁軍，梁倩倩，等.槲皮素對(duì)小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎癥的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（9）：60-64.

[25] 桂志鵬.槲皮素對(duì)軟骨細(xì)胞的生物學(xué)調(diào)控及其機(jī)制研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2018.

[26] 張磊.TGF-β信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].甘肅醫(yī)藥，2020，39（6）：494-496.

[27] 呂經(jīng)緯，李晶峰，邊學(xué)峰，等.基于“成分-靶點(diǎn)-通路”的鹿茸網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J].中國現(xiàn)代中藥，2019，21（9）：1236-1245.

[28] 孫志濤.鹿茸歸經(jīng)靶向調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎TGF-β/Smads信號(hào)通路機(jī)制研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[29] 牛維，孫志濤，汪睦勛，等.單味中藥鹿茸調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織TGF-β-1表達(dá)的研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2014，25（3）：22-25.

[30] 孫雪蓮，劉淵，周紅海.牛膝總皂苷對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織形態(tài)變化及關(guān)節(jié)液中IL-1β、TGF-β1含量的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2016，27（3）：321-326.

[31] 陳澤華，李楠.ERK1/2信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞活性及其治療的相關(guān)性研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（1）：63-65，71.

[32] 付長龍，梅陽陽，李民，等.基于Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號(hào)通路探究狗脊多糖延緩大鼠椎間盤軟骨細(xì)胞退變[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（7）：3311-3314.

[33] 龍美兵.基于Raf-MEK-ERK信號(hào)通路探討龜板膠、鹿角膠對(duì)體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞增殖的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[34] 閆沛春，陳長興，陳劍，等.透骨消痛膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨下骨Wnt/β-catenin信號(hào)通路的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（3）：6-11.

[35] 謝晚晴，鄭洪新.基于Wnt/β-catenin信號(hào)通路的中醫(yī)藥干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（5）：109-115.

[36] 張帥，劉益杰，李瑜琳，等.淫羊藿苷促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的機(jī)制研究[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2019，11（8）：41-45.gzslib202204011816

[37] WENG X，LIN P，LIU F，et al.Achyranthes bidentata polysaccharides activate the Wnt/β-catenin signaling pathway to promote chondrocyte proliferation[J].Int J Mol Med，2014，34（4）：1045-1050.

[38] 顏春魯，李盛華，安方玉，等.富硒黃芪皂苷對(duì)大鼠退變軟骨細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（10）：84-87.

[39] 趙軼男，袁志，畢龍，等.LncRNA MEG3通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2019，19（24）：27-33.

[40] 吳廣文.獨(dú)活寄生湯對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖與凋亡影響的實(shí)驗(yàn)研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[41] 沈驊睿，敖亮，王立勝，等.沙苑子多糖促進(jìn)兔半月板纖維軟骨細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究[J].中國藥房，2020，31（9）：1097-1102.

[42] 吳子健，吳桂玲，陳達(dá)婷，等.巴戟天-牛膝醇提物對(duì)SD大鼠軟骨細(xì)胞G1/S周期蛋白與基因表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：5-9，32.

[43] 蔡亮亮.龍須藤多糖提取純化及其對(duì)軟骨細(xì)胞活性的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[44] 李嘉程，梁學(xué)振，劉金豹，等.骨性關(guān)節(jié)炎mRNA差異表達(dá)譜及競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)分析[J].中國組織工程研究，2021，25（8）：1212-1217.

[45] 李慧，馬玉環(huán)，王圣杰，等.獨(dú)活寄生湯抑制炎癥介導(dǎo)軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解的機(jī)制研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（12）：5-8，26.

[46] 陳偉達(dá)，石瑋，楊繼國，等.川續(xù)斷總皂苷調(diào)節(jié)miR-19a對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞SOX9/NF-κB信號(hào)通路的影響[J].中國藥師，2020，23（5）：824-829.