劉 勝，陳 敏，凃遠(yuǎn)珍 （電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院/綿陽市中心醫(yī)院, 四川 綿陽 621000）

三唑類抗真菌藥(TAF)是目前臨床常用于治療侵襲性真菌感染的藥物[1-2]，主要包括氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ITZ)、伏立康唑(VRC)、泊沙康唑(POS)等。TAF體內(nèi)代謝主要通過細(xì)胞色素P450(CYP450)進(jìn)行[1,3]，而臨床常用藥物中約60%不同程度地依賴肝P450酶代謝[4]。因此，TAF在臨床使用過程中可能與其他合用藥物存在相互作用，有增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。為促進(jìn)患者合理用藥，降低用藥風(fēng)險，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)引入了前置審方系統(tǒng)，在系統(tǒng)審核基礎(chǔ)上的人工審核與完全人工審核相比，無論是審核速度還是審核覆蓋面均有較大提升了，攔截了大量TAF與其他藥物存在相互作用的醫(yī)囑。但審方系統(tǒng)中藥物相互作用審核部分尚有不足，主要表現(xiàn)在：①系統(tǒng)攔截有相互作用的用藥醫(yī)遺囑后，不能根據(jù)藥物特性給出藥物替換建議；②系統(tǒng)將攔截的醫(yī)囑全部提交藥師審核導(dǎo)致藥師工作量增大；③不同藥師通過審方系統(tǒng)對同一組具有相互作用的醫(yī)囑實施審核時，可能由于藥師自身知識積累存在差異，導(dǎo)致審核結(jié)果的準(zhǔn)確性、一致性及用藥建議的完整性不盡相同。

為此，本文就TAF與他汀類藥物間的相互作用為例，通過查閱資料整理兩類藥物相互作用發(fā)生的機(jī)制，得到兩類藥物合用時相互作用較小的優(yōu)勢搭配，并在優(yōu)化審方系統(tǒng)的基礎(chǔ)上將這種優(yōu)勢搭配用于指導(dǎo)合理用藥實踐，為開展更多藥物相互作用的審核提供借鑒與經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與分析方法

提取審方系統(tǒng)優(yōu)化前6個月和優(yōu)化后1個月所有提示TAF與他汀類藥物相互作用的數(shù)據(jù)，并通過SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，均數(shù)以±s表示，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 優(yōu)化審方流程

在現(xiàn)審方系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，利用審方系統(tǒng)中的“自定義”功能，在流程中嵌入降低藥物相互作用風(fēng)險的換藥建議。當(dāng)醫(yī)生在處方或醫(yī)囑中遇到有明顯相互作用的藥物合用時，可根據(jù)系統(tǒng)的用藥建議選擇相互作用較小的藥物，或者提交藥師人工審核。

1.3 匯總TAF與他汀類藥物體內(nèi)代謝特點

查閱匯總藥品說明書、國內(nèi)外文獻(xiàn)[1-3,5-10]和訪問美國FDA網(wǎng)站，獲得TAF與他汀類藥物的代謝特點和相互作用機(jī)制（表1和表2），以及有關(guān)兩類藥物合用時的可能風(fēng)險和用藥建議(表3)。

表1 三唑類抗真菌藥與他汀類藥物體內(nèi)代謝特點

表2 三唑類抗真菌藥與他汀類藥物的相互作用機(jī)制

表3 三唑類抗真菌藥與他汀類藥物相互作用的警示

2 結(jié)果

2.1 藥師審方工作的變化

與優(yōu)化前相比，“自定義”審方流程后，在“相互作用”提示基礎(chǔ)上增加“換藥建議”。醫(yī)生可根據(jù)系統(tǒng)推薦選用相互作用較小的他汀類藥物，有效彌補(bǔ)了優(yōu)化前醫(yī)生遇到審方系統(tǒng)提示藥物相互作用時，將有相互作用的醫(yī)囑全部提交藥師人工審核而導(dǎo)致藥師工作量大、效率低的不足。因此，系統(tǒng)藥師端TAF與他汀類藥物合用的相互作用警示顯著減少(P＜0.05），有效地提升了藥師審方效率(見表4)，同時，提升了審核結(jié)果的一致性。

表4 優(yōu)化前后三唑類抗真菌藥與他汀類藥物合用情況對比

2.2 TAF與他汀類藥物的優(yōu)勢搭配建議

由表3匯總可知，對于提示明確禁忌的設(shè)置為“禁合用”，對于提示沒有相互作用的設(shè)置為“可合用”，對于提示增加不良反應(yīng)風(fēng)險的設(shè)置為“慎合用”，對于限定日劑量的設(shè)置為“他汀≤XXX/d”。說明中無相互作用提示的情況，參照兩類藥品在人體內(nèi)代謝途徑的特點（表1和表2），可分為3類情況處置（用藥建議僅作為備選，實際用藥優(yōu)先選擇說明書中建議合用的藥物）：①如TAF和他汀的代謝在酶途徑和轉(zhuǎn)運體途徑均無相互作用，且TAF對他汀的代謝沒有抑制，則認(rèn)為兩藥“可合用”。②無論TAF和他汀的代謝在酶途徑或轉(zhuǎn)運體途徑是否有相互作用，只要TAF抑制他汀的主要代謝酶（途徑），則認(rèn)為兩藥“禁合用”。③如TAF和他汀的代謝在酶途徑或轉(zhuǎn)運體途徑有相互作用，且TAF不抑制他汀的主要代謝酶（途徑），則認(rèn)為兩藥“慎合用”。因此，結(jié)合表1、2、3得出TAF與他汀類藥物合用時的優(yōu)勢搭配，見表5。

表5 三唑類抗真菌藥與他汀類藥物優(yōu)勢搭配

2.3 存在相互作用時，調(diào)整他汀類藥物的界面顯示

當(dāng)處方或醫(yī)囑中選擇的TAF與他汀類藥物有明顯相互作用，系統(tǒng)將會自動推薦“可合用”的他汀類藥物，而不顯示“禁合用”的他汀類藥物，“慎合用”的他汀類藥物顯示為“某藥名稱（謹(jǐn)慎）”,有劑量限制的顯示為“某藥名+（日劑量）”，醫(yī)生根據(jù)情況，選擇醫(yī)院可獲得且合適的他汀藥物。

3 討論

TAF用于治療患者深淺部真菌感染，治療過程中患者可能出現(xiàn)皮膚、肝、神經(jīng)等器官或系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如劉曉東[11]、許元寶[12]等報道，接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑治療的患者不良反應(yīng)可能出現(xiàn)在用藥初期，長療程用藥后不良反應(yīng)仍可出現(xiàn)。并且TAF除與他汀外還與其他藥物存在廣泛的相互作用：①與質(zhì)子泵抑制劑合用時，通過抑制CYP2C19、CYP3A4影響該酶的底物奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑等在體內(nèi)的代謝[13]，已有兩類藥物合用致爆發(fā)性肝損傷的報道[14]；②與抗凝劑合用時，分別通過抑制CYP3A4、P-gp和CYP2C9，使利伐沙班[15]和華法林[6,16]的血藥濃度顯著增高，增加出血風(fēng)險；③與糖皮質(zhì)激素合用時，通過抑制CYP3A4減少激素的代謝；④與免疫抑制劑[3]（他克莫司、環(huán)孢素）合用時，通過抑制CYP3A4使免疫抑制劑的暴露量增加，不良反應(yīng)增加；⑤與降糖藥物合用時，通過抑制CYP2C9使格列美脲、格列吡嗪、格列齊特等藥物的降糖作用增強(qiáng)，可能誘發(fā)低血糖反應(yīng)等。

他汀類藥物在用于控制患者血脂的治療中占有重要地位，并被各醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛使用，其相關(guān)的不良反應(yīng)在我國人群的發(fā)生率較高[17],如對肌肉、肝臟等毒性，用藥過程中常需要監(jiān)測谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶，尤其與其他具有相互作用的藥物合用時。如出現(xiàn)谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍或肌酸激酶升高超過10倍，需要立即停用他汀類藥物。

在患者臨床治療過程中，有時TAF與他汀類藥物不可避免地需要合用，而藥物相互作用是藥物合用不可忽視的問題[18]。藥物的選擇就顯得至關(guān)重要，合適的藥物搭配方能更好更快地控制疾病發(fā)展，并且較小地表現(xiàn)出由相互作用所致的不良反應(yīng)。如文中TAF與他汀類藥物相互作用所示，誤將存在相互作用明顯的TAF與某他汀合用，不僅不能有效控制疾病，反而可能使藥物不良反應(yīng)增加，出現(xiàn)藥源性疾病。

查閱近年TAF或他汀類藥物相互作用的文獻(xiàn)，文中涉及到TAF或（和）他汀類藥物相互作用部分可能僅涉及其中某幾個藥品，較難清楚全面地了解這兩類藥物間發(fā)生相互作用的途徑或怎樣選擇藥物才能減少相互作用，并且僅有少部分資料明確了某兩個藥物合用會導(dǎo)致不良反應(yīng)加重的情況，如Krasulova[19]的研究，伊曲康唑與辛伐他汀合用會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。建議[20]辛伐他汀、阿托伐他汀與TAF合用時，辛伐他汀日劑量不超過10 mg，阿托伐他汀日劑量不超過20 mg。呂斌等[21]研究結(jié)果顯示,大鼠給予伏立康唑和阿托伐他汀單次劑量后，阿托伐他汀在大鼠體內(nèi)的暴露量明顯增加。楊燕[22]報道伏立康唑和阿托伐他汀合用導(dǎo)致肝損和肌酸激酶升高。《泊沙康唑臨床應(yīng)用專家共識》[23]建議，禁止辛伐他汀與泊沙康唑合用，但沒有明確泊沙康唑與其他他汀類藥物的合用建議。

因此，筆者通過查閱資料，以TAF和他汀類藥物的代謝途徑為出發(fā)點，對兩者的相互作用進(jìn)行梳理，整理出較小相互作用的藥物搭配，并在審方系統(tǒng)優(yōu)化的基礎(chǔ)上用于指導(dǎo)臨床用藥。一方面，緩解藥師審方工作壓力，提升工作效率。另一方面，有利于TAF與他汀類藥物相互作用的精細(xì)化管理，為開展其他藥物相互作用的審核提供借鑒與經(jīng)驗。