烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對胰腺炎患者CRP、TNF-α及TLR4、TLR9表達的影響

王觀勝　朱法清　吳樹奎　潘鑫?！⊙嵱?/p>

【摘要】 目的：探討烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對急性胰腺炎（AP）患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及Toll樣受體-4（TLR4）、Toll樣受體-9（TLR9）表達的影響。方法：選擇2019年

4月-2021年4月于廉江市人民醫(yī)院治療的86例AP患者，按隨機數(shù)字表法將其分為兩組，各43例。對照組采用奧曲肽治療，觀察組采用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療。比較兩組臨床療效、腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間、炎癥反應(yīng)指標、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療總有效率高于對照組，腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前CRP、TNF-α及TLR4、TLR9對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在AP患者中采用烏司他丁、奧曲肽聯(lián)合治療有利于加快癥狀緩解，改善機體代謝水平及炎癥因子水平，提高AP治療效果的同時，藥物副作用并未增加。

【關(guān)鍵詞】 胰腺炎 烏司他丁 奧曲肽 炎癥反應(yīng)

Effect of Ulinastatin Combined with Octreotide on Expression of CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 in Patients with Pancreatitis/WANG Guansheng， ZHU Faqing， WU Shukui， PAN Xinhai， XUE Jieying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： 0-042

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ulinastatin combined with Octreotide on the expression of C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， Toll-like receptor-4 （TLR4） and Toll-like receptor-9 （TLR9） in patients with acute pancreatitis （AP）. Method： A total of 86 patients with AP who treated in Lianjiang People’s Hospital from April 2019 to April 2021 were selected and divided into two groups according to random number table method， 43 patients in each group. The control group was treated with Octreotide， and the observation group was treated with Ulinastatin and Octreotide. Clinical efficacy， disappearance time of abdominal pain and abdominal distension， recovery time of blood amylase， inflammatory response indexes and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， and the disappearance time of abdominal pain and abdominal distension and the recovery time of blood amylase were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 between two groups （P>0.05）; after treatment， the CRP， TNF-α， TLR4 and TLR9 in two groups were lower than those before treatment， and the observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence of adverse reaction between two groups （P>0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with Octreotide in patients with AP is beneficial to accelerate symptom relief， improve the body metabolism and inflammatory cytokines levels， in addition to improving the treatment effect of AP， drug side effects did not increase.

[Key words] Pancreatitis Ulinastatin Octreotide Inflammatory response

First-author’s address： Lianjiang People’s Hospital， Guangdong Province， Lianjiang 524500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.010

急性胰腺炎（AP）作為一種常見急腹癥，發(fā)病急，且病情進展快，若未能及時治療會引起多器官功能障礙綜合征及全身炎癥反應(yīng)綜合征，對患者生命健康威脅較大[1]。AP的發(fā)生主要由于胰消化酶在胰腺內(nèi)被異常激活，導(dǎo)致胰腺組織出現(xiàn)消化、水腫或出血壞死現(xiàn)象。AP的治療中以積極控制炎癥反應(yīng)、抑制胰酶活性為主，奧曲肽屬于人工合成生長抑素，對胰酶活性具有抑制作用，能夠減少胰酶分泌[2-3]。烏司他丁屬于一種廣譜蛋白酶抑制劑，從尿中提取所得，在抑制炎癥反應(yīng)及胰酶活性方面效果良好[4-5]。鑒于此，本研究將探討烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對AP患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及Toll樣受體-4（TLR4）、Toll樣受體-9（TLR9）表達的影響，以為臨床治療AP提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月-2021年4月于廉江市人民醫(yī)院治療的86例AP患者作為研究對象。（1）納入標準：①AP診斷標準參照《急性胰腺炎診治指南》[6];②年齡≥18歲;③發(fā)病時間<48 h，且均為首次發(fā)病。（2）排除標準：①妊娠、哺乳期女性;②合并惡性腫瘤;③無法耐受烏司他丁、奧曲肽治療。按隨機數(shù)字表法將其分為兩組，各43例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均采用胃腸減壓、營養(yǎng)支持及抑酸等常規(guī)對癥治療。對照組采用奧曲肽（生產(chǎn)廠家：本溪恒康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183114，規(guī)格：以CHNOS2計，1 mL∶0.05 mg）治療，奧曲肽0.6 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，以25 μg/h速度持續(xù)微泵治療，1次/d。觀察組采用烏司他丁（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規(guī)格：2 mL∶10萬單位）、奧曲肽治療，烏司他?。红o脈滴注10萬單位烏司他丁+5%葡萄糖注射液250 mL，2次/d，奧曲肽使用方法同對照組。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）臨床療效。治療7 d后評估療效，患者腹痛、腹脹癥狀消失，腸鳴音正常為顯效;臨床癥狀改善，腸鳴音輕度活躍為有效;臨床癥狀、體征無改變?yōu)闊o效[7]?？傆行?有效+顯效。（2）統(tǒng)計兩組腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間。（3）炎癥反應(yīng)指標：采集兩組治療前、治療7 d后空腹靜脈血，分別采用免疫散射比濁法、電化學(xué)發(fā)光法測定CRP、TNF-α水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TLR4、TLR9水平，武漢貝茵萊公司提供檢測試劑盒。（4）不良反應(yīng)：惡心嘔吐、注射部位紅腫。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男24例，女19例;年齡22～68歲，平均（39.24±4.71）歲;發(fā)病至入院時間1～42 h，平均（19.82±2.69）h;酒精性胰腺炎20例，膽源性胰腺炎23例。對照組，男26例，女17例;年齡23～66歲，平均（38.97±4.66）歲;發(fā)病至入院時間1～40 h，平均（19.75±2.60）h;酒精性胰腺炎18例，膽源性胰腺25例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組（χ=5.460，P=0.020），見表1。

2.3 兩組腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間比較 觀察組腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間均短于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后CRP、TNF-α及TLR4、TLR9水平比較 治療前，兩組CRP、TNF-α及TLR4、TLR9比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.98%（惡心嘔吐2例，注射部位紅腫1例），與對照組的11.63%（惡心嘔吐3例，注射部位紅腫2例）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.138，P=0.458）。

3 討論

AP為發(fā)生于胰腺組織的炎癥浸潤性疾病，AP病理生理特征以炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大激活為主要表現(xiàn)[8]。目前AP病因仍未完全明晰，但長期酗酒、膽道及胰管梗阻與AP發(fā)生間具有密切聯(lián)系。目前臨床上多采用抑酸藥物、生長抑素及胰蛋白酶抑制劑等藥物治療AP，以緩解患者急性期癥狀，對蛋白酶、脂肪水解酶活性進行抑制，降低胰腺分泌能力，阻礙炎性因子合成、釋放，進而達到治療的目的[9-10]。

奧曲肽屬于一種八肽化合物，通過人工合成途徑所得，能對炎癥因子分泌起到拮抗作用，并可抑制胰酶活性及分泌，促使胰腺細胞修復(fù)及氧自由基清除，降低炎癥因子水平[11-12]。烏司他丁為胰蛋白酶抑制劑，能夠?qū)θ苊阁w游離及炎性因子釋放、中性粒細胞聚集進行抑制，阻斷蛋白酶惡性循環(huán)，消除炎癥反應(yīng)[13-14]。同時該藥物能夠穩(wěn)定細胞膜表面各種激活酶受體活性，對細胞內(nèi)外電解質(zhì)平衡進行調(diào)節(jié)，維持組織局部血液微循環(huán)灌注，對受損組織進行修復(fù)[15-16]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CRP、TNF-α等炎癥細胞因子為影響AP患者機體炎癥反應(yīng)及病理生理過程的重要介質(zhì)，隨著AP患者病情的進展，CRP、TNF-α水平不斷升高，會對胰腺等器官造成損傷，加重患者病情，形成惡性循環(huán)[17-18]。Toll樣受體（TLRs）為一組蛋白識別受體，TLR4、TLR9為TLRs家族成員，TLR4、TLR9均可通過介導(dǎo)信號通路激活胰腺組織炎癥反應(yīng)[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，腹痛、腹脹消失時間及血淀粉酶恢復(fù)時間短于對照組，治療后，兩組CRP、TNF-α及TLR4、TLR9均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。桂大芳等[20]研究中指出，烏司他丁、奧曲肽聯(lián)合治療重癥AP效果優(yōu)于奧曲肽，更有利于降低CRP、TNF-α水平，加快患者各項臨床指標恢復(fù)，與本次研究結(jié)果較為相似。提示烏司他丁、奧曲肽聯(lián)合治療AP效果更佳，能增強抗炎作用，降低CRP、TNF-α及TLR4、TLR9水平，加快患者癥狀緩解，抑制患者病情進展，臨床應(yīng)用安全可靠。烏司他丁、奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同增效作用，均可拮抗炎癥浸潤、清除氧自由基，并能改善胰腺微循環(huán)，進而促進胰腺組織修復(fù)。

綜上所述，烏司他丁、奧曲肽聯(lián)合治療AP是安全可行的，能改善患者機體代謝水平及臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全性較高。

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（收稿日期：2021-07-05） （本文編輯：程旭然）