高娜　姚濤　趙赟　李少康　張平安　車志英

摘要目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)分析香砂六君子湯治療慢性萎縮性胃炎的分子機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）搜索香砂六君子湯的藥物成分及靶點(diǎn)，繪制中藥化合物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò);通過(guò)GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)篩選疾病相關(guān)基因，繪制韋恩圖，獲取共同基因并繪制蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治霁@取核心基因;對(duì)核心基因進(jìn)行進(jìn)一步的基因本體（GO）功能注釋和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：經(jīng)過(guò)篩選得到香砂六君子湯中藥活性成分137個(gè)，潛在作用靶點(diǎn)162個(gè)，慢性萎縮性胃炎疾病702個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，藥物疾病共同靶點(diǎn)51個(gè)，經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龅玫絇TGS2、TNF、VEGFA、IL1B、CAT等18個(gè)核心靶點(diǎn)，通過(guò)GO、KEGG主要富集于對(duì)活性氧的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)等生物過(guò)程和腫瘤壞死因子、IL17、Toll樣受體、C型凝集素受體信號(hào)通路等通路上。結(jié)論：香砂六君子湯可以通過(guò)多成分多靶點(diǎn)多通路的機(jī)制，抑制“炎癌”轉(zhuǎn)化治療慢性萎縮性胃炎。

關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);香砂六君子湯;慢性萎縮性胃炎;核心基因;基因本體功能注釋;京都基因和基因組百科全書富集分析;“炎癌”轉(zhuǎn)化

Mechanism of Xiangsha Liujunzi Decoction in Treatment of Chronic Atrophic

Gastritis Based on Network Pharmacology

GAO Na1，YAO Tao，ZHAO Yun，LI Shaokang，ZHANG Pingan，CHE Zhiying

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China; 2 Beijing University

of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

AbstractObjective：To explore the mechanism of Xiangsha Liujunzi Decoction in treating chronic atrophic gastritis by network pharmacology.Methods：The components and targets of Xiangsha Liujunzi Decoction were searched from TCMSP，and the drugcomponenttarget network was plotted.Diseaserelated genes were screened out from GeneCards and OMIM for plotting the Venn diagram.The proteinprotein interaction（PPI） network was delineated based on common genes for network topology analysis，and core genes were obtained.Gene Ontology（GO） functional enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway enrichment analyses were performed on the core genes.Results：After the screening，137 active components of Xiangsha Liujunzi Decoction，162 potential targets，702 related targets for chronic atrophic gastritis，and 51 common targets were obtained.Eighteen core targets，such as PTGS2，TNF，VEGFA，IL1B，and CAT were obtained by network topology analysis，which were mainly enriched in biological processes，such as the response to reactive oxygen species and cell response to oxidative stress，and signaling pathways，such as TNF，IL17，Tolllike receptor，and Ctype lectin receptor，according to GO and KEGG analyses.Conclusion：Xiangsha Liujunzi Decoction can treat chronic atrophic gastritis through multicomponent，multitarget，and multipathway，and inhibit the “inflammationcancer” transformation of chronic atrophic gastritis.

KeywordsNetwork pharmacology; Xiangsha Liujunzi Decoction; Chronic atrophic gastritis; Core gene; GO gene function annotation; KEGG enrichment analysis; “Inflammationcancer” transformation

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.004

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）以胃黏膜萎縮、腺體減少為顯著改變，同時(shí)還伴有固有層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和腸上皮化生，屬胃癌癌前狀態(tài)[1]。有研究認(rèn)為其與胃癌之間存在著由慢性萎縮性胃炎經(jīng)過(guò)腸上皮化生與異型增生逐漸演變?yōu)槲赶侔┑臋C(jī)制[2]，而異型增生又因高癌變風(fēng)險(xiǎn)被稱為胃癌前病變[3]，故治療CAG對(duì)干預(yù)“炎癌”轉(zhuǎn)變機(jī)制有重要意義。腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路在慢性萎縮性胃炎向胃癌轉(zhuǎn)變的“炎癌”轉(zhuǎn)變機(jī)制中，腫瘤壞死因子α（TNFα）通過(guò)抑制胃酸分泌誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生[4]，故抑制“炎癌”轉(zhuǎn)變機(jī)制，對(duì)于治療CAG有特殊意義。

CAG屬于中醫(yī)的“痞滿”“嘈雜”“胃脘痛”等疾病。脾胃氣虛為基本病機(jī)，脾為之使，胃為之市，故飲食水谷雖盛于胃，而運(yùn)化則全賴脾土的推動(dòng)。故脾為胃行其津液者也，所以運(yùn)化之功能在于脾氣也，更有《諸病源候論》指出“脾胃二氣相為表里，胃受谷而脾磨之，二氣平調(diào)，則谷化而能食”，故脾氣虛弱則不利于化谷。現(xiàn)代人在生活中卻常常以酒為漿，以妄為常，嗜食肥甘厚味，壅滯脾胃，破壞脾胃的升降之功能。清·李用粹《證治匯補(bǔ)·痞滿》“大抵心下痞悶，必是脾胃受虧”痞滿之病與脾胃受損，脾氣虛弱相關(guān)[5]。香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》適用于“氣虛腫滿，痰飲結(jié)聚，脾胃不和，變生諸癥者”，為清·羅美根據(jù)古今常用名方加減化裁而成[6]，主要組成為人參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏、砂仁、木香，具有益氣化痰、行氣溫中的作用，主治脾胃虛弱，濕阻氣滯證?，F(xiàn)代藥理研究表明，香砂六君子湯不僅通過(guò)緩解痙攣、加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、抑制消化道黏膜炎癥治療胃腸疾病，還可以保護(hù)胃黏膜、抑菌、抑制小腸過(guò)快蠕動(dòng)[7]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證香砂六君子湯發(fā)揮減輕胃黏膜損害，緩解胃黏膜組織炎癥的作用與下調(diào)白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素17（IL17）的表達(dá)，并上調(diào)ERK1/2的表達(dá)，抑制pERK1/2的表達(dá)水平有關(guān)[8]。其發(fā)揮作用的機(jī)制還需進(jìn)一步挖掘，因此本研究擬從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制，為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。

1資料與方法

1.1篩選香砂六君子湯有效成分和靶基因在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）中篩選出香砂六君子湯中木香、砂仁、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、人參、甘草的活性成分，活性成分以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18為條件進(jìn)行篩選;然后查閱文獻(xiàn)，去除無(wú)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的成分，得到對(duì)應(yīng)靶基因，然后利用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)將靶基因進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。并利用Cytoscape 3.7.2軟件繪制中藥化合物靶基因網(wǎng)絡(luò)。

1.2尋找CAG疾病靶點(diǎn)制作韋恩圖以“Chronic Atrophic Gastritis”為檢索詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org）、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（OMIM，http：//www.omim.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，將兩大基因庫(kù)中獲取的疾病靶點(diǎn)刪除重復(fù)，獲取CAG相關(guān)疾病靶基因。利用Venny2.1網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）對(duì)藥物靶基因與疾病靶基因繪制韋恩圖，并獲取香砂六君子湯藥物CAG疾病共同基因。

1.3構(gòu)建蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，選擇核心基因利用藥物疾病共同基因在STRING（https：//stringdb.org/）平臺(tái)上構(gòu)建蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用（Proteinprotein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，選擇蛋白屬種“Homo Sapiens”，以0.4為最低相互作用閾值“Medium Confidence”，并設(shè)置其他默認(rèn)參數(shù)。為選擇核心基因利用CytoNCA進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯Y選分析結(jié)果中度中心性（Degree Centrality，DC）、介度中心性（Betweenness Centrality，BC）、接近中心性（Centrality，CC）、特征向量中心性（Eigen Vector Centrality，EC）、局部邊連通性（Local Average Connectivity，LAC）等數(shù)值，選Degree值2倍中位值，其他選中位值進(jìn)行篩選，獲取香砂六君子湯CAG核心基因。

1.4進(jìn)行基因本體（GO）功能注釋和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析采用R4.0.2軟件對(duì)核心基因進(jìn)行GO基因本體功能注釋和KEGG通路富集分析。對(duì)結(jié)果設(shè)定閾值為qvalue<0.05，其中選取富集基因數(shù)生物過(guò)程（Biological Process，BP）、細(xì)胞組分（Cellular Component，CC）、分子功能（Molecular Function，MF）前10個(gè)條目分別繪制柱狀圖進(jìn)行可視化;KEGG結(jié)果根據(jù)qvalue<0.05，選取前30條目進(jìn)行繪制柱狀圖。

2結(jié)果

2.1香砂六君子湯主要有效成分篩選結(jié)果通過(guò)TCMSP平臺(tái)檢索到來(lái)自香砂六君子湯的化學(xué)成分共961個(gè)。篩選后得到有效活性成分共144個(gè)，5個(gè)來(lái)自木香，8個(gè)來(lái)自砂仁，12個(gè)來(lái)自半夏，5個(gè)來(lái)自陳皮，6個(gè)來(lái)自茯苓，3個(gè)來(lái)自白術(shù)，17個(gè)來(lái)自人參，88個(gè)來(lái)自甘草，利用Cytoscape 7.2.1軟件制作中藥成分靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。見圖1。其中柚皮素為陳皮、甘草的共有成分;人參皂甙rh2為人參、陳皮的共有成分;山柰酚為甘草、人參的共有成分;β谷固醇為半夏、人參的共有成分;豆茲醇為木香、砂仁、半夏的共有成分。

2.2CAG疾病相關(guān)靶點(diǎn)篩選結(jié)果在GeneCard和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中搜集到727個(gè)CAG相關(guān)靶點(diǎn)，去重后得到702個(gè)靶基因。

2.3繪制香砂六君子湯CAG韋恩圖將702個(gè)CAG疾病相關(guān)靶點(diǎn)與169個(gè)香砂六君子湯藥物靶基因取交集，繪制韋恩圖，得到共同靶基因51個(gè)。見圖2。

2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，獲取核心基因?qū)⑾闵傲訙幬锱c慢性萎縮性胃炎疾病51個(gè)共同靶點(diǎn)輸入String網(wǎng)站，選取“Homo sapiens”為蛋白屬種，獲得PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行結(jié)果分析，分析得到網(wǎng)絡(luò)中共有51個(gè)相互作用節(jié)點(diǎn)，598條邊。利用Cytoscape 3.7.2軟件中CytoNCA進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，根?jù)篩選條件，篩選得出PTGS2、TNF、VEGFA、IL1B、IL6、MAPK14、MAPK3、CAT等18個(gè)核心靶點(diǎn)，作為香砂六君子湯CAG共同基因中的核心基因。見圖3。對(duì)應(yīng)香砂六君子湯中藥化合物靶基因得到26個(gè)關(guān)鍵化合物，其中人參、陳皮含有人參皂苷rh2，甘草、陳皮含有柚皮素，甘草、人參含有山柰酚，半夏、人參含有β谷甾醇，木香、砂仁、半夏含有豆甾醇，甘草含有甘草酮a、7甲氧基2甲基異黃酮，人參含有花生四烯酸、紫蘇酮A，半夏含有黃芩素。見表1、2，圖4。

2.5藥物疾病核心靶點(diǎn)GO功能注釋KEGG通路富集分析利用R軟件對(duì)藥物疾病核心靶基因進(jìn)行GO基因功能注釋，選擇qvalue<0.05對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)，經(jīng)可視化獲得柱狀圖?？梢娝幬锱c疾病的共同靶基因在GO功能注釋中主要集中在對(duì)活性氧的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、囊腔、分泌顆粒腔、絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等生物過(guò)程。見圖5。使用R軟件對(duì)藥物疾病核心靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析，選擇qvalue<0.05對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)，經(jīng)可視化獲得柱狀圖，可見藥物基因共同靶點(diǎn)主要富集在TNF、IL17、C型凝集素受體、HIF1等信號(hào)通路中。見圖6。

3.1香砂六君子湯組方闡釋香砂六君子湯的功效為健脾益氣、化痰行滯，可用于治療中焦氣虛，痰濕凝聚，升降失司的疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯可以通過(guò)保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)免疫功能以抑制或阻斷胃癌前病變[10]。木香不但可抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)胃黏膜、抗腫瘤，還有抗幽門螺桿菌的作用[11]。研究證明砂仁還能夠抑制炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集來(lái)保護(hù)胃黏膜[12]。半夏有止嘔、鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎以及抗腫瘤的作用，可以抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[13]。而陳皮則不但具有抗腫瘤、降血脂的作用，還可以抗氧、抗菌、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[14]。此外，四君子湯不但可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的炎癥、增殖，還可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡、代謝，治療慢性萎縮性胃炎[15]。

3.2香砂六君子湯分子成分分析香砂六君子湯的關(guān)鍵化學(xué)成分主要涉及人參皂苷rh2、甘草酮a、7甲氧基2甲基異黃酮、花生四烯酸、紫蘇酮A、黃芩素、柚皮素、山柰酚、β谷甾醇、豆甾醇。其中其中人參皂苷Rh2可以通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并且誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生來(lái)抑制胃癌細(xì)胞增殖[16]。有研究發(fā)現(xiàn)甘草酮a可以通過(guò)下調(diào)Caspase3，Bcl2的蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax的蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[17]。β谷茲醇可以通過(guò)加強(qiáng)消除氧自由基的能力、增強(qiáng)NO胃黏膜保護(hù)因子的水平、減輕TNFα炎癥介質(zhì)的釋放和聚集等途徑來(lái)保護(hù)胃黏膜免受阿司匹林水楊酸的損壞[18]。豆茲醇有抗氧化、抗腫瘤、抗炎癥、降低膽固醇的作用，其抗腫瘤的作用與它有強(qiáng)效的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，通過(guò)阻礙IL1β誘導(dǎo)的核因子κB通路來(lái)發(fā)揮其抑制炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮抗炎作用[19]。香砂六君子湯治療CAG可能通過(guò)上述成分發(fā)揮抗腫瘤、抗炎癥的作用。

3.3香砂六君子湯治療CAG疾病相關(guān)蛋白的作用分析通過(guò)藥物疾病共同基因PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龅玫窖軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）、TNF、IL6、絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）的自由度較高。TNF是具有多功能的細(xì)胞因子，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TNF在胃部惡性腫瘤患者血清中表達(dá)較高，而TNFα mRNA在胃癌組織中的表達(dá)也顯著增強(qiáng)[20]。TNF、IL6等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，以抑制炎癥反應(yīng)在胃腺體病理機(jī)制的萎縮、化生、發(fā)育不良和腫瘤轉(zhuǎn)化過(guò)程的作用[21]。楊云等[22]在香砂養(yǎng)胃丸聯(lián)合替普瑞酮膠囊治療CAG的臨床研究中實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，觀察組可以明顯改善患者血清中細(xì)胞因子TNFα和IL6的表達(dá)。

3.4香砂六君子湯治療CAG生物過(guò)程作用預(yù)測(cè)從GO功能注釋結(jié)果得到，藥物疾病核心基因主要富集在肽酰絲氨酸磷酸化的正調(diào)控（Positive Regulation Of PeptidylSerine Phosphorylation）、對(duì)脂多糖的反應(yīng)（Response To Lipopolysaccharide）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔（Endoplasmic Reticulum Lumen）、分泌顆粒腔（Secretory Granule Lumen）、絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性（Serine/Threonine/Tyrosine Kinase Activity）、細(xì)胞因子活性（Cytokine activity）等生物過(guò)程。有研究證明絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸激酶參與的蛋白質(zhì)的可逆磷酸化是細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育、凋亡、癌變以及細(xì)胞對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心，在幾乎所有的生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[23]。

3.5香砂六君子湯治療CAG潛在作用通路預(yù)測(cè)分析通過(guò)KEGG富集通路結(jié)果得到涉及TNF、IL17、C型凝集素受體、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF1）等信號(hào)通路。有研究發(fā)現(xiàn)TNF具有促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡以及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng)，需要細(xì)胞凋亡及轉(zhuǎn)錄因子核因子κB和Jun激酶來(lái)激活其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24]。而Jun激酶激活的信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞遷移、增殖、分化、凋亡和對(duì)抗不利環(huán)境因素等有重要作用[25]。核因子κB還能促進(jìn)干擾素基因的表達(dá)從而發(fā)揮其抗病毒的功能[26]。在細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的Caspase蛋白酶信號(hào)通路被激活，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。有研究證明IL17可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子以抑制胞外細(xì)菌或真菌感染的防御反應(yīng)，此外IL17還可以通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子將招募樹突狀細(xì)胞及殺傷性效應(yīng)細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的部位抑制腫瘤細(xì)胞[28]。IL17除了可以激活I(lǐng)L6、IL1等炎癥介質(zhì)外能夠促進(jìn)TNFα等炎癥介質(zhì)的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)防御反應(yīng)。尤其IL6，可以通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)以增強(qiáng)Th17細(xì)胞的分化同時(shí)可以激活急性期反應(yīng)的發(fā)生[29]。由此推斷，香砂六君子湯可以通過(guò)IL17家族信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)，修復(fù)胃黏膜，以及TNF信號(hào)通路中參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用來(lái)治療CAG，并進(jìn)一步阻斷CAG向胃癌的演變過(guò)程。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)藥物成分、藥物基因、疾病基因的相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)香砂六君子湯可能通過(guò)人參皂苷rh2、甘草酮a、β谷甾醇、豆甾醇等活性成分作用于PTGS2、TNF、VEGFA、IL1β、CAT等基因，調(diào)控TNF和IL17家族信號(hào)等通路，進(jìn)一步調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等生物學(xué)過(guò)程，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)胃黏膜的作用，進(jìn)而通過(guò)抑制其“炎癌”轉(zhuǎn)變機(jī)制治療慢性萎縮性胃炎，其作用機(jī)制有待藥理實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步論證。

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（2021-01-20收稿本文編輯：魏慶雙）

基金項(xiàng)目：2018年河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（182102310272）;河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)課題（2021ZY2154）;2020年河南中醫(yī)藥大學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（1510204420202）

作者簡(jiǎn)介：高娜（1994.04—），女，碩士研究生在讀，研究方向：證候智能信息化處理，Email：1296558953@qq.com

通信作者：車志英（1972.11—），女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)學(xué)診斷與臨床，Email：chezy365@126.com