揚(yáng)州地區(qū)新型冠狀病毒delta變異株感染54例兒童臨床特點(diǎn)分析

呂 媛 舒桂華 侯瑋瑋 路星星 袁 敏 王月媛 陶月紅

揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院（江蘇省蘇北人民醫(yī)院）兒科（江蘇揚(yáng)州 225000）

2019年12月以來，具有極強(qiáng)傳染性的急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染在全球范圍內(nèi)迅速蔓延，并被世界衛(wèi)生組織（WHO）定性為突發(fā)公共衛(wèi)生安全事件。2020 年以來，醫(yī)學(xué)界對該病毒的認(rèn)識由最初的“兒童不易感”轉(zhuǎn)變?yōu)椤八心挲g段人群對該病毒普遍易感”[1]。兒童病例主要來源于家庭聚集性發(fā)病，兒童在感染SARS-CoV-2 后其臨床特點(diǎn)也與成人存在一定區(qū)別[2]。在南京及揚(yáng)州流行的新型冠狀病毒為delta變異株。本研究將2021年7—8月?lián)P州地區(qū)確診的54例SARS-CoV-2 delta變異株感染的患兒與同期確診的成人患者進(jìn)行比較，以總結(jié)兒童SARS-CoV-2 delta變異株感染的臨床特點(diǎn)，為今后兒童SARS-CoV-2 delta變異株感染的防控工作提供更多臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2021 年7—8 月?lián)P州地區(qū)確診為SARSCoV-2 感染并收治于蘇北人民醫(yī)院新區(qū)分院（揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院）的兒童患者（兒童組）作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡范圍＜18周歲。

選取同一時期住院的所有SARS-CoV-2 感染的青壯年患者作為成人組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍18～45歲；②無基礎(chǔ)疾病。

兒童、成人SARS-CoV-2 感染的診斷及臨床分型參照《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識（第三版）》[3]及《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》[4]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 兒童組及成人組患者的臨床資料包括性別、年齡、流行病學(xué)史、潛伏期、是否合并基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案、病程等。其中實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)），肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST），腎功能包括肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），心肌酶包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH），血糖，血脂包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG），炎癥指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT），凝血功能包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）及D二聚體（D dimer，D-D）。

1.2.2 樣本采集及檢測方法 所有患者入院時及隨后每日采集鼻咽拭子，樣本采集后盡快或于4 ℃保存24 小時內(nèi)檢測，采用實(shí)時熒光PCR 技術(shù)和水解探針技術(shù)，對新型冠狀病毒delta變異株核酸開放閱讀框（open reading frame，ORF）基因、核殼蛋白（nucleocapsid protein，N）基因及包膜蛋白（envelop protein，E）基因的循環(huán)閾值（cycle threshold，Ct）進(jìn)行檢測，通過PCR 獲取片段比對發(fā)現(xiàn)上述確診病例均為SARS-CoV-2 delta變異株感染。Ct值≤37且曲線呈S型認(rèn)定結(jié)果為陽性；Ct＞40或未檢出認(rèn)定結(jié)果為陰性。抗體檢測：所有患者入院時及隨后每周留取1 mL靜脈血采用化學(xué)發(fā)光法檢測IgM、IgG特異性抗體，當(dāng)抗體滴度＞1.2（樣品OD值/OD截?cái)嘀担琒/CO）時認(rèn)定結(jié)果為陽性。

1.2.3 相關(guān)治療方案 兒童和成人新型冠狀病毒感染的治療均遵照《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識（第三版）》和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》進(jìn)行。治療方案包括一般治療及體位治療、氧療、必要的抗生素和糖皮質(zhì)激素治療、中藥治療，以及重癥患者的呼吸、循環(huán)支持和免疫治療等[3-4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兒童組54例，男35例、女19例，平均年齡（8.1±3.4）歲。成人組37例，男23例、女14例，平均年齡（33.4±7.6）歲。兩組間性別比、密接史、潛伏期及合并基礎(chǔ)疾病方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但與成人組相比，兒童組輕型比例較高，疫苗接種比例較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兒童組和成人組一般情況比較

2.2 臨床表現(xiàn)

兒童組54例中，發(fā)熱26例，有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)22例，消化系統(tǒng)表現(xiàn)3例，嗅、味覺減退或消失3例，頭痛2例，肌痛1例，乏力1例，哭鬧等其他非特異性表現(xiàn)1例；成人組37例中，發(fā)熱15例，有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)23例，消化系統(tǒng)表現(xiàn)2例，嗅、味覺減退或消失2例，頭痛1例，乏力5例。兒童組出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的比例低于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兒童組和成人組臨床表現(xiàn)比較[n (%)]

2.3 兒童組和成人組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

與成人組相比，兒童組CK-MB 較高，CRP 和IL-6 水平較低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少比例較低，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兒童組和成人組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[n (%)]

2.4 兒童組和成人組病毒載量及抗體產(chǎn)生情況比較

與成人組相比，兒童組入院時新型冠狀病毒特異性抗體IgM 及IgG 的滴度均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兒童組和成人組新型冠狀病毒相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 治療和病程

兒童組54例中，31例接受口服中藥治療，其中1例同時接受藥物保肝治療；23例因年齡小、癥狀輕、服藥不配合等原因未予藥物治療，僅予監(jiān)測氧飽和度及臨床觀察。成人組37例中，36例接受口服中藥，1例未接受藥物治療；37位均接受俯臥位治療；7例接受肝素抗凝治療，3例接受止咳化痰治療。兒童組和成人組所有患者均未予抗生素或糖皮質(zhì)激素治療。

兒童組從起病到臨床癥狀消失時間為4.0（2.0～7.0）d，成人組為7.0（4.2～10.8）d，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.69，P=0.007）；兒童組首次核酸轉(zhuǎn)陰時間11.0（10.0～13.0）d，成人組首次核酸轉(zhuǎn)陰時間10.0（7.2～13.8）d，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.77，P=0.442）。感染后兒童組的新型冠狀病毒特異性抗體IgM、IgG的峰值均低于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

本研究對54例SARS-CoV-2 delta變異株感染的兒童患者和37例成人患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兒童在感染SARS-CoV-2后，在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病程等方面均具有自身特點(diǎn)。首先，兒童患者多呈家庭聚集性發(fā)病，本研究中96.3%患兒有明確的患病家屬密切接觸史，且臨床表現(xiàn)以輕癥為主，無重癥及危重癥患者，這與相關(guān)研究報(bào)道有一定區(qū)別，可能與兩組患兒的年齡構(gòu)成比不同有關(guān)，患兒年齡越小，發(fā)生重癥、危重癥的可能性越大[5]。因此建議感染者家庭中的兒童，不管是否存在臨床表現(xiàn)，均應(yīng)盡可能完善病毒核酸檢測，以盡早發(fā)現(xiàn)兒童尤其是嬰幼兒的感染，以最大限度降低兒童重癥患者的比例，同時遏制病毒的傳播。大量臨床實(shí)踐顯示，合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及高齡患者往往預(yù)后欠佳[6-7]。研究中的54例兒童患者，除1例合并抽動癥外，其余均無基礎(chǔ)疾病，預(yù)后均較好。另外，因本次揚(yáng)州疫情暴發(fā)時兒童疫苗接種工作尚未開展，故54例患兒均未接種新型冠狀病毒疫苗。而疫苗接種是預(yù)防新型冠狀病毒感染、降低發(fā)病率和重癥率的有效手段[3,8]，目前，新型冠狀病毒疫苗在兒童中的安全性和有效性已得到一定數(shù)量臨床研究的證實(shí)，因此，應(yīng)逐步開展兒童新型冠狀病毒疫苗的接種[8]。

臨床表現(xiàn)方面，SARS-CoV-2 delta變異株感染后的兒童患者臨床表現(xiàn)與成人相似，但本研究中兒童出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的比例低于成人，部分幼兒也表現(xiàn)出哭鬧、納差等非特異性癥狀，這與兒童感染初期癥狀多不局限的臨床特點(diǎn)一致[9]。因此在疾病診斷初期對這部分患兒應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)對其自身及看護(hù)者流行病學(xué)史的詢問，盡可能避免誤診、漏診。本研究兒童組輕型比例高于成人組，可能與大部分兒童未進(jìn)行胸部CT 檢查而采用胸部X 線片替代有關(guān)。因此兒童疾病嚴(yán)重程度的評估還需結(jié)合臨床表現(xiàn)及病程。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本研究中兒童組與成人組之間中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的比例存在顯著差異，可能與兒童組多為學(xué)齡前期兒童，該階段存在中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例的生理性交叉有關(guān)。兒童組CK-MB 異常的比例高于成人組，提示兒童感染SARS-CoV-2 后發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險更高，這與患兒年齡越小、心肌損傷情況就越嚴(yán)重的研究報(bào)道一致[10]。因此，在診療過程中需加強(qiáng)對患兒，尤其是重癥、低齡患兒的監(jiān)護(hù)，以便早期識別、處理心肌損傷。兒童及成人患者中均有部分出現(xiàn)了輕度的血糖、血脂升高，尤以成人血糖升高為甚，一方面可能與病毒感染對代謝系統(tǒng)的干擾有關(guān)，另一方面，也可能與部分成人患者自身存在基礎(chǔ)代謝異常有關(guān)。另外，SARS-CoV-2感染后對凝血功能也產(chǎn)生了一定影響，其具體機(jī)制目前尚未明確，可能與感染后炎癥因子的釋放、血管內(nèi)皮的損傷等所引發(fā)的凝血系統(tǒng)異常激活有關(guān)[11]。

病毒檢測方面，兒童和成人鼻咽拭子的新型冠狀病毒核酸ORF、N和E基因的Ct值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示病毒在兒童和成人患者體內(nèi)的復(fù)制能力無明顯差別。但兒童患者入院后首次及峰值的新型冠狀病毒特異性抗體IgM及IgG滴度均低于成人，考慮這一方面與成人患者大部分接種了新型冠狀病毒疫苗產(chǎn)生了保護(hù)性抗體，但兒童既往未接受過相關(guān)抗原的刺激有關(guān)；另一方面，也與兒童特異性免疫尚未發(fā)育成熟，產(chǎn)生IgM、IgG的能力不足有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)比例的兒童及成人患者在病程中出現(xiàn)了炎癥指標(biāo)尤其是CRP和IL-6升高，以成人更為明顯。但本研究54例兒童及37例成人患者均未使用抗生素和糖皮質(zhì)激素，疾病預(yù)后均良好，且病程中均未出現(xiàn)重癥、危重癥患者，提示炎癥指標(biāo)的升高系SARS-CoV-2感染，而非合并細(xì)菌感染所致。這可能與該病毒感染后在部分患者體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致感染者肺部及血液中出現(xiàn)炎癥因子和趨化因子的大量累積有關(guān)[12-13]。而兒童患者上述指標(biāo)升高的比例低于成人患者，考慮可能與兒童特異及非特異性免疫功能尚未健全，感染后免疫反應(yīng)弱于成人有關(guān)，這可能也是兒童患者感染后癥狀消失時間較成人短的原因之一。

綜上所述，兒童也是SARS-CoV-2 delta變異株的易感人群，以家庭聚集性發(fā)病為主。感染后輕型多見，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果較成人更不典型，部分低齡組患兒可出現(xiàn)非特異性表現(xiàn)。兒童感染后更易發(fā)生心肌損傷，兒童感染后病毒的復(fù)制能力與成人無明顯差別，但免疫反應(yīng)較成人更輕，疾病恢復(fù)更快。因本研究為回顧性研究，病例總數(shù)偏少，所得結(jié)論仍有待大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。