譚飛龍，吉秋霞，夏洪穎，王重娟，梁月琴，李仲昆，游麗娜（.昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院藥學部，云南 昆明 65005；.南通大學附屬海安醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 600）

1 臨床資料

患者，男性，35歲，體質量70 kg，因胸痛3 d于2022年3月3日收入上海九院呼吸科。2020年11月患者因左髖部疼痛1個月余伴行走不良就診于我院骨科門診，MRI結果顯示：左股骨上段占位。2020年12月就診于上海中山醫(yī)院，經左股骨上段病灶穿刺活檢診斷為骨肉瘤，2021年1月因腫瘤性病理性骨折再次就診于中山醫(yī)院，行左股骨近端瘤段切除術和腫瘤型人工髖關節(jié)雙級假體置換術，并予甲氨蝶呤化療12個周期。2021年12月9日因化療效果欠佳開始使用鹽酸安羅替尼膠囊（廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：12 mg，批號：210125183，12 mg，qd）靶向治療，連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為一個周期，此次入院前已接受4個周期安羅替尼治療。入院前3 d患者行走時突感胸痛，為持續(xù)性鈍痛，休息后緩解，未予重視，入院前1 d晚餐后突感胸痛加劇，伴呼吸困難，就診于我院急診，胸部CT示：左側氣胸、右側液氣胸；血常規(guī)示：WBC 7.70×109·L-1，RBC 4.43×1012·L-1，Hb 155 g·L-1，LYM% 14.8%，N% 76.4%；CRP 2.60 mg·L-1；D二聚體0.64 mg·L-1；血氣分析示：TCO230.5 mmol·L-1；尿素8.2 mmol·L-1，肌酐145 μmol·L-1。急診行右側胸腔閉式引流術，給予頭孢他啶（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，營養(yǎng)支持等對癥治療?；颊甙Y狀無明顯改善，為進一步治療，收入我院?；颊呒韧鶡o肺大泡、肺氣腫病史，否認其他病史及藥物過敏史。

入院查體：T 36.1 ℃，HR 82次·min-1，R 17次·min-1，BP 120/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可，氣促，右胸可見胸腔閉式引流，右肺呼吸音清，左肺呼吸音低，未聞及干濕啰音，余無明顯異常。入院第1天（2022年3月3日），結合急診檢查結果綜合評估，診斷為左側氣胸、右側液氣胸?？紤]可能為安羅替尼導致的3級氣胸，即刻停藥。予左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）聯(lián)合注射用美羅培南（1.0 g，bid，ivgtt）抗感染，甲潑尼龍（40 mg，qd，ivgtt）聯(lián)合二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗炎平喘等其他對癥治療。3月4日，胸部CT示：右側氣胸較前明顯吸收，左側大量氣胸。請胸外科會診后拔除右側胸腔引流管，并行左側胸腔閉式引流術，引出大量氣體，呼吸困難明顯緩解。3月6日，胸部CT示：左側氣胸未見，右側氣胸較前好轉。3月7日，請胸外科會診評估，拔除胸腔引流管。3月10日，行胸部X線檢查示氣胸痊愈，患者一般情況可，癥狀好轉，予以出院。因患者病情穩(wěn)定且臨床獲益，繼續(xù)鹽酸安羅替尼原劑量靶向治療，囑患者如有不適，立即就診。

2 討論

骨肉瘤是一種間質起源的原發(fā)性骨惡性腫瘤，發(fā)病人群較年輕，腫瘤的惡性程度高、預后差，同時易復發(fā)和轉移，治療較為困難。肺轉移是骨肉瘤最常見的遠處轉移，約占90%，一旦出現(xiàn)肺轉移，患者預后較差。骨肉瘤血運豐富，其生長、侵襲、浸潤、轉移均依賴于腫瘤新生血管形成，故阻斷腫瘤組織周圍血管形成，抑制實體瘤的發(fā)展，是目前治療腫瘤的一種新思路和新方向[1-3]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），強效抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、干細胞因子受體等多個靶點，可以有效阻斷腫瘤血管生成并抑制腫瘤生長[4]。該藥于2018年5月9日在我國批準上市，截至2022年3月已獲批4個適應證，分別為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、軟組織肉瘤、小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌[5]。

2.1 關聯(lián)性評價

本例患者既往無肺大皰、肺氣腫等肺部疾病史，無胸部外傷史，因骨肉瘤發(fā)生骨轉移在常規(guī)化療效果不佳后接受安羅替尼單藥靶向治療，4周期后發(fā)生氣胸，不良反應與安羅替尼用藥存在明顯的時間關系；藥品說明書及文獻報道安羅替尼可引起氣胸，屬于已知的不良反應；停用安羅替尼并對癥處理后患者氣胸好轉，患者出院后因治療需要繼續(xù)使用安羅替尼，氣胸未再發(fā)生。未見甲氨蝶呤致氣胸的報道，該患者接受安羅替尼單藥靶向治療，未合并使用其他藥物，可排除并用藥物的影響。根據(jù)國家藥品不良反應評價中心制定的關聯(lián)性評價標準，判定本例患者的氣胸“很可能”為安羅替尼所致。

2.2 安羅替尼致氣胸的文獻報道

安羅替尼的主要不良反應（adverse drug reaction，ADR）包括高血壓、疲勞和1 ～ 2級手足綜合征，這些癥狀可控且耐受性良好[6]。藥品說明書中提到，臨床試驗中觀察到安羅替尼致氣胸的發(fā)生率為1% ～ 10%，屬于常見ADR。查閱國內外文獻資料，發(fā)現(xiàn)安羅替尼上市后致氣胸病例報道較少。國內王勇等[7]報道了安羅替尼致自發(fā)性氣胸2例，2例患者均因惡性腫瘤在常規(guī)化療效果欠佳后使用安羅替尼單藥靶向治療，在治療過程中發(fā)生氣胸，推測2例患者的自發(fā)性氣胸均與安羅替尼有關。其余報道均為臨床試驗，一項安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期的多中心臨床試驗研究結果表明，28例進入安羅替尼治療組的患者中，1例（3.6%）多形性未分化肉瘤患者在用藥3個周期后出現(xiàn)氣胸，導致停藥，判定與安羅替尼治療相關[8]。鄒瀚輝等[9]對21例患者使用安羅替尼治療軟組織肉瘤肺轉移的有效性及安全性進行研究，結果顯示2例患者（9.5%）發(fā)生3 ～ 4級氣胸。鄒宜覃等[10]在安羅替尼治療晚期NSCLC臨床療效及影響因素分析的研究結果顯示，共35例患者入組，其中1例（2.9%）患者發(fā)生1級氣胸。Si等[11]報道的安羅替尼治療晚期NSCLC的臨床試驗研究結果顯示，294例患者入安羅替尼組，其中2例（0.7%）因發(fā)生氣胸而導致停藥，而對照組143例患者均未發(fā)生氣胸。Chi等[12]進行的安羅替尼在難治性轉移性軟組織肉瘤患者中的安全性和有效性研究結果顯示，共166例患者入組，4例（2.4%）發(fā)生3級氣胸。Liu等[13]進行的安羅替尼治療不可切除或轉移性骨肉瘤患者的療效和安全性回顧性多機構研究顯示，共48例入組，4例（8.3%）患者發(fā)生氣胸，其中2例暫停用藥，1例因氣胸兩次復發(fā)永久停用安羅替尼。上述病例報道及臨床研究結果表明，氣胸是安羅替尼治療過程中常見且較嚴重的ADR。

2.3 安羅替尼致氣胸的發(fā)病機制

安羅替尼引起氣胸的原因尚不明確，目前認為與靶向治療引起的腫瘤壞死及空洞形成有關。Interiano等[14]在一項評估索拉非尼、貝伐珠單抗和低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療兒童骨肉瘤等實體瘤的研究中，觀察到氣胸的發(fā)生率異常升高。推測在抗血管生成治療的情況下，TKIs或重組人源化抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體通過阻斷VEGF信號傳導，從而破壞腫瘤負載組織的血管結構，誘發(fā)肺結節(jié)壞死和空洞化，增加肺破裂和氣胸的發(fā)生風險。

2.4 安羅替尼致氣胸的臨床特點及治療措施

氣胸癥狀個體差異較大，一些患者幾乎沒有癥狀，而另一些患者則出現(xiàn)干咳、胸痛和呼吸困難等癥狀[15]。根據(jù)相關共識[16]，建議使用安羅替尼前詢問患者是否有肺大皰病史，在用藥前行影像學排查是否存在氣胸高危因素。用藥后若出現(xiàn)上述癥狀，立即就醫(yī)。確診氣胸的患者，建議根據(jù)胸外科意見，于醫(yī)院行胸腔閉式引流術或其他醫(yī)學干預，及時進行影像學復查。本例患者在使用安羅替尼后發(fā)生3級氣胸，暫停靶向治療，積極給予抗感染及其他對癥支持治療以及胸腔閉式引流術后，患者氣胸痊愈?？紤]到患者病情穩(wěn)定且臨床獲益，繼續(xù)安羅替尼原劑量維持治療，定期復查，防止氣胸再次發(fā)生。

安羅替尼是一種新型抗血管生成多靶點TKI，在骨肉瘤治療中表現(xiàn)出較好的療效和安全性，氣胸是其嚴重的ADR。用藥過程中應警惕氣胸的發(fā)生，尤其關注既往有肺大皰及肺氣腫等肺部疾病史、腫瘤直接侵犯胸膜、合并肺部空洞形成的患者。若發(fā)生氣胸，醫(yī)師應根據(jù)嚴重程度分級制定合理的治療方案，確?；颊哂盟幇踩?。