劉高峰 毛霞艷 章璧君

關(guān)鍵詞： ?中藥制劑 ?不良反應(yīng) 措施

【中圖分類號(hào)】 R283 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）06--02

1，中藥制劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因

1.1中藥制劑制作過(guò)程中存在的因素

企業(yè)在生產(chǎn)中藥制劑時(shí)，選用的藥材有好有壞。有些企業(yè)為了追求效益而選用一些劣質(zhì)的藥材用于生產(chǎn)，但這些中藥制劑，其安全性有待商榷。眾所周知，中藥制劑的原材料受多種因素的影響。原材料從種植到收成，再到購(gòu)買，炮制成藥制品。這期間，各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)控對(duì)于藥品的質(zhì)量都有著至關(guān)重要的影響。比如：由于產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大[5]。收購(gòu)時(shí)對(duì)于原材料的質(zhì)量控制，運(yùn)輸期間的防護(hù)措施。投入制藥生產(chǎn)線后，各個(gè)制藥工序的質(zhì)量控制等。原材料質(zhì)量若差，其藥效則會(huì)大打折扣。如果按照標(biāo)準(zhǔn)的制作流程，其出廠藥品藥效力度差強(qiáng)人意。舉個(gè)例子，我們用泥土制作直徑1厘米的彈弓子彈，用塑料制作同樣大小的彈弓子彈。同樣的橡皮帶拉距其子彈射程不用我說(shuō)，其結(jié)果是不言而喻的！而在購(gòu)買材料時(shí)，工作人員對(duì)材料的質(zhì)量控制不嚴(yán)謹(jǐn)，同樣在制藥初段就存在瑕疵，出現(xiàn)后面藥效不佳的結(jié)果，也在意料之中。生產(chǎn)過(guò)程中考慮到中藥的配制、深加工、熬制等人工因素，如果其中的環(huán)節(jié)出現(xiàn)操作不規(guī)范，同樣會(huì)導(dǎo)致藥品劑量、藥物濃度增加或減少。而眾所周知，藥物作用于機(jī)體不僅僅只祛除機(jī)體內(nèi)部的頑疾。它們?cè)谙泻σ蛩氐耐瑫r(shí)，對(duì)其他組織也會(huì)起到藥效作用，如果這種藥效不是促進(jìn)機(jī)體的治愈而是有害于機(jī)體，那就會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

下面列舉兩例：

【例1】：目前，朱砂的炮制，仍有采用機(jī)械化加工，如使用球磨機(jī)研磨，這樣會(huì)使有毒汞游離出來(lái)，所得朱砂細(xì)粉就必然發(fā)黑。內(nèi)服這種朱砂，很明顯會(huì)導(dǎo)致汞中毒。朱砂醫(yī)學(xué)用量，可以清熱、鎮(zhèn)靜，達(dá)到安神助眠的功效。但是過(guò)量用藥，則會(huì)適得其反，不僅不利于心神調(diào)理，反而會(huì)使人失眠多夢(mèng)、記憶力減退、甚至還會(huì)出現(xiàn)惡心、食欲不振等其他系統(tǒng)的不良癥狀。

【例2】：人參的功效益氣補(bǔ)陽(yáng)，但是久服參藥會(huì)使機(jī)體陽(yáng)盛陰虛，而人體陰陽(yáng)氣血是相互制衡，相互協(xié)調(diào)的。當(dāng)人體的生理平衡出現(xiàn)紊亂，則機(jī)體的健康就會(huì)有恙，那么此時(shí)的參藥非但沒(méi)有對(duì)機(jī)體起到良性作用，反而因?yàn)殛?yáng)氣過(guò)盛，出現(xiàn)血運(yùn)通脹，通過(guò)呼吸道排血等，散發(fā)陽(yáng)氣。

因此，批與批之間不良反應(yīng)的差異性由于工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制藥，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無(wú)法做出較為確切的結(jié)論[3]?？紤]到上述的各種潛在因素，患者在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)也是可以預(yù)見的。

1.2 中藥制劑聯(lián)合使用的影響因素。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年國(guó)內(nèi)報(bào)道中藥不良反應(yīng)個(gè)案的文獻(xiàn)283篇，共937例，涉及中藥（包括中西藥復(fù)方制劑）158種，其中中藥（不含注射劑），發(fā)生不良反應(yīng)的品種有135種，共748例，有44例發(fā)生休克，23例死亡[9]。藥物配伍失調(diào)很難避免不良反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)死亡的惡果。隨著進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)跟進(jìn)，2000年4月至2008年6月文獻(xiàn)報(bào)道2747例不良反應(yīng)，死亡132例，占發(fā)生不良反應(yīng)患者的4.8%[10]。由此可知，配伍的準(zhǔn)確性、合理性不得不引起臨床醫(yī)生的重視。為了適應(yīng)市場(chǎng)藥物的研究與發(fā)展，需要醫(yī)生特別注重各種中藥制劑的使用，追蹤與數(shù)據(jù)反饋。

關(guān)于配伍比例失調(diào)導(dǎo)致不良反應(yīng)的因素，可以從以下幾個(gè)方面展開分析：

1.2.1 中成藥的組方缺乏科學(xué)合理性，同一屬性的中藥雖然在治療同一種疾病時(shí)可以達(dá)到同樣的效果。因?yàn)橐紤]到藥物是因人而異的，同一類藥物適用的人群是各有不同的，因此在治病過(guò)程中，不可以一招鮮吃遍天。要通過(guò)辯證施治原則進(jìn)行理性分析，并選擇合適的藥物，因病而醫(yī)，因人而醫(yī)，適量配伍，從而盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.2 中藥湯劑配伍缺乏科學(xué)合理性，中藥湯劑的劑量缺乏參考依據(jù)，尤其是家庭制藥。不可控的藥物質(zhì)量，不標(biāo)準(zhǔn)的藥材重量，不規(guī)范的制藥操作，都會(huì)引起治療上的安全風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 中西藥聯(lián)用缺乏科學(xué)合理性。目前我國(guó)對(duì)于中西藥的聯(lián)合用藥研究力度仍需加大，需要相關(guān)人員更深入地致力于中西醫(yī)藥物治療的研究。當(dāng)然這需要更多有志向的醫(yī)務(wù)工作者堅(jiān)持不懈地努力，絕非一朝一夕便可實(shí)現(xiàn)的，所以說(shuō)，中西藥聯(lián)合用藥的研究任重而道遠(yuǎn)。

1.3 中藥制劑藥效及療程的影響因素

我們知道西藥具有起效快，療效短的特點(diǎn)。而中藥制劑的主要特點(diǎn)是療效長(zhǎng)，起效慢?；颊咴谟盟帟r(shí)需要長(zhǎng)期服用中藥制劑，中藥制劑中含有許多未知的成分，這些成分或許在機(jī)體上發(fā)揮藥物作用，并導(dǎo)致患者發(fā)生不良反應(yīng)。況且中藥制劑的用量一般比西藥大，長(zhǎng)時(shí)間的用藥，加之這些藥物本身就含有比較多的毒素存在，因此，也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。

1.4中藥制劑使用過(guò)程中存在的因素

中藥制劑的用藥不當(dāng)、過(guò)度濫用是導(dǎo)致用藥醫(yī)療事故諸多因素中出現(xiàn)頻率最多的一個(gè)。

1.4.1 藥房、廠家務(wù)必要做好采購(gòu)與驗(yàn)收工作，最好選擇有藥監(jiān)局備案的企業(yè)采購(gòu)藥物，驗(yàn)收時(shí)注意查看藥物有效期和質(zhì)檢報(bào)告等，防止買到假藥、過(guò)期藥;

1.4.2 藥品應(yīng)盡量存放于溫度、濕度適宜的地方，防止藥物霉變、藥效發(fā)揮;

1.4.3 用藥時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確稱取藥量，對(duì)癥下藥，還要注意使用代替藥物的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避。

1.4.4 目前我國(guó)登記在冊(cè)的中成藥共分四類，即固體制劑、半固體制劑、液體制劑、氣體制劑，共有21種子類別。其中丸劑、口服劑最為常見。丸劑藥物的使用說(shuō)明對(duì)于藥量做出的指導(dǎo)意見是粗略的，很難精確到單位。至于液體制劑里的口服用藥，即使給出明確的用藥體積，患者自行用藥過(guò)程中也不可能嚴(yán)格按照醫(yī)囑服藥。這就難免存在藥物的使用不規(guī)范，用量不標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象?？紤]如上因素的必然性，中藥制劑的使用過(guò)程中，若不加嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)囑，也必然會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

下面列舉兩例：

【例1】：牛黃少量可以解表、清熱，適用于呼吸系統(tǒng)疾病病癥，但大量誤服輕者可致溏瀉，重者則會(huì)引起毒副作用。

【例2】：砒霜少量可對(duì)血液系通疾病有益，過(guò)量時(shí)，輕者可表現(xiàn)為神經(jīng)異常表現(xiàn)，如：流涎、四肢抽搐、肌肉震顫、重者會(huì)致命。

有些患者認(rèn)為保健品藥物使用越多越好，便大量使用，導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)現(xiàn)象，因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)監(jiān)督并囑咐其嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥。

1.5 患者自身個(gè)體差異因素

聚焦當(dāng)下，中藥制劑在臨床上已得到了廣泛的普及，使用對(duì)象分布在各個(gè)年齡層次。不同的年齡段，患者自身的體質(zhì)本身就存在著差異，加之飲食、生活方式的不同，在服用同一種藥物時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)現(xiàn)象也是在所難免的。例如過(guò)敏性體質(zhì)患者，可能會(huì)因藥物成分出現(xiàn)原發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，也可因藥物的副作用引起繼發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)。然而，即使年齡、體質(zhì)相近的人，不同的性別，對(duì)同一種藥物的耐受能力也是千差萬(wàn)別。因此市場(chǎng)上綜合各種客觀因素，廠家會(huì)給出一個(gè)相對(duì)合理、安全的參考劑量。規(guī)范兒童、成人、老齡人用藥，有時(shí)甚至具體到性別和年齡。

1.6，有關(guān)臨床應(yīng)用中成藥物及患者自身因素的部分參考數(shù)據(jù)摘要如下：

【數(shù)據(jù)1】：發(fā)生 ADR（不良反應(yīng)）的藥品種類包括活血化瘀類、清熱解毒類、抗腫瘤類、保肝護(hù)肝類。從表 2 可知，排在前五的均為注射液，分別是參附注射液、香菇多糖注射液、參穹葡萄糖注射液、燈盞花素注射液以及血栓通注射液。[8]

【數(shù)據(jù)2】：從表 1 中可知，78 例患者 ADR 報(bào)告中，男性發(fā)生例數(shù)有 34 例，女性發(fā)生例數(shù)有 44 例，女性發(fā)生率高于男性，但性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)生 ADR 患者年齡分布較廣，在 1～89 歲均有發(fā)生，平均年齡為（51.25±24.09）歲，其中年齡大于 60 歲的老年患者明顯比其他年齡段患者多，占 41.03%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。[8]

2. 中藥制劑在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)的特點(diǎn)及表現(xiàn)

2.1 中藥制劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的不可預(yù)知性

中藥制劑中的成分比較復(fù)雜，我國(guó)目前對(duì)中藥制劑中各種藥物成分可能引起的不良反應(yīng)所做的研究能力尚且存在不足，比較有代表性的研究，當(dāng)數(shù)章蘭云[4]對(duì)柴胡口服液的追蹤調(diào)查。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研究對(duì)各種不明過(guò)敏物質(zhì)缺乏深度的認(rèn)知，從而缺乏有效的預(yù)防辦法。并且目前國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)τ谥兴幉涣挤磻?yīng)的重視仍需加強(qiáng)，可得到的參考數(shù)據(jù)也相對(duì)缺乏，對(duì)于中藥的治療效果了解不足，該因素便導(dǎo)致了中藥制劑不良反應(yīng)的不可預(yù)知性。

2.2 中藥制劑不良反應(yīng)的不確定性

隨著中醫(yī)藥知識(shí)、技術(shù)的不斷蓬勃發(fā)展，更多的中醫(yī)藥學(xué)者如曹學(xué)東[6]等通過(guò)對(duì)每一種中藥制劑的調(diào)查走訪，信息統(tǒng)計(jì)與分析，使醫(yī)務(wù)人員對(duì)很多中藥制劑的不良反應(yīng)都已有了深入的了解。結(jié)合臨床研究，每種不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和概率都是不相同的，盡管單種類藥品的不良反應(yīng)尚且可控，但多類中藥聯(lián)合用藥的研究有待大量的臨床數(shù)據(jù)加以支持，這一點(diǎn)通過(guò)對(duì)尹梅[7]的臨床研究報(bào)告便可見一斑。本身各種藥物存在諸多未知的風(fēng)險(xiǎn)因素，聯(lián)合使用中藥很容易增高不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)霈F(xiàn)新的不良反應(yīng)。

2.3 中藥制劑在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)表現(xiàn)

不良反應(yīng)是患者在疾病診斷、治療、預(yù)防等過(guò)程中產(chǎn)生與治療無(wú)關(guān)的副作用。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)直接危及患者生命安全。文獻(xiàn)表明，2015年國(guó)家基本藥物目錄中成藥部分藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告，累及系統(tǒng)排名前三位的是皮膚及其附件損傷（占29.0%）、胃腸系統(tǒng)損傷（占23.8%）和全身性損害（占14.4%）。不同劑型報(bào)告累及系統(tǒng)中，注射劑不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前三位的是皮膚及其附件損傷（占21.1%）、全身性損害（占12.8%）、胃腸系統(tǒng)損害（占6.2%），口服制劑累及系統(tǒng)排名前三位的是胃腸系統(tǒng)損害（占16.9%）、皮膚及其附件損害（占5.5%）、中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（占2.7%）[11]。

由此可知，中藥制劑發(fā)生不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要體現(xiàn)在皮膚及其附件損傷、胃腸道系統(tǒng)損傷、及全身性損傷等方面。具體到各個(gè)系統(tǒng)則會(huì)有具體不同的體征表現(xiàn)。

2.3.1 循環(huán)系統(tǒng)：主要表現(xiàn)出面色潮紅，紫紺，心律失常，血壓異常;

2.3.2 神經(jīng)系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為肌肉震顫，肢體麻木，頭暈?zāi)垦Ｉ踔脸霈F(xiàn)抽搐、昏迷等意識(shí)障礙;

2.3.3 造血系統(tǒng)：主要表現(xiàn)是粒細(xì)胞缺乏，血小板減少，貧血，自身免疫力下降等現(xiàn)象;

2.3.4 消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)損害如肝功能異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐[2];

2.3.5 呼吸系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，胸痛、嚴(yán)重時(shí)會(huì)因?yàn)楹粑÷楸曰驓夤墀d攣引起呼吸困難，導(dǎo)致窒息的嚴(yán)重后果。

2.3.6 泌尿系統(tǒng)：主要出現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)血尿，腰背痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致尿毒癥。

上述均是臨床用藥中患者出現(xiàn)并已記錄在冊(cè)的不良反應(yīng)表現(xiàn)。而最為常見不良反應(yīng)就是藥物過(guò)敏，如皮膚瘙癢，皮疹，皮膚紫癜，體溫異常等情況。

2.4 部分不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)摘要如下：

由表 4 可見，ADR主要影響器官或系統(tǒng)為皮膚及附件，包括皮疹、藥疹、瘙癢、紅腫及面部潮紅等，其次為呼吸系統(tǒng)，包括咳嗽、呼吸困難、氣促、哮喘及喉水腫等，皮膚及附件和呼吸系統(tǒng)的ADR發(fā)生率明顯高于其他系統(tǒng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。[8]

3. 不良反應(yīng)的預(yù)防措施及應(yīng)對(duì)措施

3.1 預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生

3.1.1 政府部門要加強(qiáng)對(duì)中藥制劑的質(zhì)量監(jiān)督和藥品市場(chǎng)流通過(guò)程中的監(jiān)管，加強(qiáng)對(duì)于食品藥品監(jiān)管的力度。對(duì)殘次品、過(guò)期藥、有害藥做到及時(shí)查處，及時(shí)公告，同時(shí)責(zé)令廠家嚴(yán)肅整改。務(wù)必使藥品安全問(wèn)題消除在萌芽之中，防患于未然。

3.1.2 定期考核專業(yè)人員的專業(yè)技術(shù)水平，加強(qiáng)執(zhí)業(yè)中藥醫(yī)師的培訓(xùn)，提高執(zhí)業(yè)中藥醫(yī)師自身的職業(yè)技能。要求醫(yī)師對(duì)患者的病情做到詳盡了解，在治療過(guò)程中嚴(yán)格要求自己對(duì)所用藥物做出詳細(xì)規(guī)劃，并做到合理用藥，對(duì)癥施藥。另外，患者自身要增強(qiáng)對(duì)中藥制劑不良反應(yīng)的認(rèn)知，做到謹(jǐn)遵醫(yī)囑，合理規(guī)范服藥，不亂用藥、濫用藥。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，一定要及時(shí)停藥并且立馬到醫(yī)院及時(shí)就醫(yī)。

綜合上述對(duì)臨床上各種不良反應(yīng)的分析，我們可以清晰地明白，要極大地降低藥物的不良反應(yīng)，我們特別需要注意幾點(diǎn)1.研究藥材的屬性，了解其藥效價(jià)值;2.清晰藥材的制作工藝流程;3.對(duì)獲得經(jīng)營(yíng)許可的中藥制劑不斷完善其藥效、不良反應(yīng)、毒副作用等臨床數(shù)據(jù);4.科學(xué)地探究研發(fā)不同劑型的中藥制劑，并提高其藥物質(zhì)量;5.科學(xué)地追蹤、收集、整合各類中藥制劑及其不同藥物間配伍的臨床數(shù)據(jù)。如此一來(lái)，后期，中藥制劑使用起來(lái)會(huì)更加的利于患者，醫(yī)務(wù)人員也可以更好地服務(wù)于大眾，祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展空間必會(huì)得到進(jìn)一步擴(kuò)展。

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作者簡(jiǎn)介：劉高峰，1991-11，男，漢，河南商丘人，成人本科，病理細(xì)胞診斷醫(yī)師，病理組織診斷

毛霞艷，女，浙江省衢州市，江山市人民醫(yī)院，病理科，病理診斷醫(yī)師。

章璧君，女，江西省南昌市，病理細(xì)胞診斷醫(yī)師。