田欣 周波

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥，雙膦酸鹽，不良反應(yīng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）06--02

1前言

骨質(zhì)疏松癥目前已成為一種非常常見(jiàn)的疾病，特別是在中老年人群中，研究結(jié)果顯示在歐洲約有3000多萬(wàn)人患有骨質(zhì)疏松癥[1]，而在2019年中國(guó)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示老年人中骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)到32%[2]。無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的臨床指南中雙膦酸鹽（BPs）在骨質(zhì)疏松癥的治療方面都占有重要的地位，特別是對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。而B(niǎo)Ps作為治療骨質(zhì)疏松的重要藥物其安全性是相對(duì)較好的，但在患者中仍時(shí)有不良反應(yīng)的發(fā)生。BPs的不良反應(yīng)主要包括：消化道癥狀、低鈣血癥、急性相反應(yīng)、腎臟毒性、心律失常、下頜骨壞死、非典型骨折、眼部不良反應(yīng)[3，4]。為加深對(duì)BPs相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，本文就BPs治療骨質(zhì)疏松中的不良反應(yīng)作一綜述。

2雙膦酸鹽作用機(jī)制及種類(lèi)

目前在臨床醫(yī)學(xué)中用作藥物的所有BPs都具有兩個(gè)P-C鍵，通過(guò)一個(gè)碳鍵連接形成具有由P-C-P鍵組成的核心結(jié)構(gòu)的BPs[5]。BPs根據(jù)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同分為含氮BPs如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、帕米膦酸鹽和唑來(lái)膦酸等和不含氮BPs如依替膦酸鹽、氯膦酸鹽和替魯膦酸鹽等[6]。對(duì)于含氮BPs，對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的抑制是通過(guò)抑制法尼基焦磷酸合酶（FPPS）介導(dǎo)的，F(xiàn)PPS是甲氧戊酸途徑的關(guān)鍵酶，抑制該酶會(huì)導(dǎo)致法尼基焦磷酸（FPP）和香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）的減少，從而導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白如Rac、Ras和Rho的異戊二烯化作用降低，進(jìn)而導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能喪失，從而降低骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3不良反應(yīng)

3.1上消化道癥狀

在口服BPs制劑如阿侖膦酸鹽中惡心、嘔吐、上腹痛和消化不良的消化道癥狀較為常見(jiàn)，這些癥狀主要與BPs引起的上消化道粘膜刺激有關(guān)[8]。而為了減少消化道癥狀故在口服BPs的藥品說(shuō)明書(shū)中建議在清晨用180至240ml水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前避免躺臥[9]。

3.2低鈣血癥

低鈣血癥也是使用BPs的一個(gè)較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在HORIZON研究中，49例使用唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者出現(xiàn)一過(guò)性和無(wú)癥狀性低鈣血癥[10]。一般來(lái)說(shuō)在用藥前服用足夠的維生素D和鈣補(bǔ)充劑，可以避免或減輕BPs引起的低鈣血癥[11]。

3.3急性相反應(yīng)

Adami等人發(fā)現(xiàn)PAGET骨病患者使用BPs會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的發(fā)熱以及C反應(yīng)蛋白的升高，且這些癥狀在2-3天后消失，以上變化與感染和炎癥疾病患者的急性相反應(yīng)（APR）相似，此后進(jìn)一步觀察到APR主要見(jiàn)于靜脈輸注含氮BPs的患者中。APR的發(fā)生率在各個(gè)研究結(jié)果中不等，大約20-60%[12，13]。而目前關(guān)于APR影響因素中發(fā)現(xiàn)APR在年輕參與者、亞洲人和低25-羥維生素D水平者中更常見(jiàn)，而在使用非甾體類(lèi)抗炎藥的人、吸煙者、糖尿病患者和既往有BPs使用史者中較少見(jiàn)[14]。

3.4腎臟毒性

在一些使用BPs的患者中也會(huì)誘發(fā)腎功能損害。盡管在所有BPs都可能導(dǎo)致腎功能損傷，但目前的研究表明唑來(lái)膦酸及帕米膦酸鹽更容易引起腎毒性。大多數(shù)關(guān)于BPs相關(guān)腎毒性的研究主要是針對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，這可能是由于腫瘤患者使用BPs的劑量及頻次較骨質(zhì)疏松患者更大、更頻繁有關(guān)，同時(shí)這些患者更可能同時(shí)聯(lián)用其他可以引起腎毒性的藥物如化療藥物等[15]。目前關(guān)于BPs腎毒性的機(jī)制仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)發(fā)生腎毒性的患者進(jìn)行腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)腎小管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)增加，這也意味著腎小管損傷[16]。這可能是通過(guò)BPs抑制FPPS抑制甲氧戊酸途徑的結(jié)果[17]。

3.5心律失常

在7765名患者HORIZON研究中，隨機(jī)分配到唑來(lái)膦酸的骨質(zhì)疏松女性也比安慰劑的女性觀察到的房顫發(fā)生率高。此外，一項(xiàng)針對(duì)臺(tái)灣患者的回顧性隊(duì)列研究表明，與未接受BPs的骨質(zhì)疏松癥對(duì)照組相比，接受含氮BPs（阿侖膦酸鹽，唑來(lái)膦酸，帕米膦酸鹽和伊班膦酸）的骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生心房顫動(dòng)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。目前大多數(shù)認(rèn)為其潛在機(jī)制包括通過(guò)降低血清鈣和磷酸鹽水平產(chǎn)生致心律失常作用、釋放促炎細(xì)胞因子以及通過(guò)誘導(dǎo)鋅依賴(lài)性基質(zhì)金屬蛋白酶影響心房重構(gòu)等[19]。

3.6下頜骨壞死

下頜骨壞死是長(zhǎng)期使用BPs相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[20]。BPs誘導(dǎo)的下頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制包括骨重塑延遲、抑制血管生成、軟組織愈合延遲、巨噬細(xì)胞活性受損和炎癥增加。先前的研究還表明，BPs誘導(dǎo)的下頜骨壞死可以通過(guò)各種非手術(shù)干預(yù)來(lái)改善，包括表皮生長(zhǎng)因子，血小板衍生生長(zhǎng)因子，類(lèi)黃酮，磷酸鈣，低水平激光治療，siRNA（Small interfering RNA）轉(zhuǎn)染和特立帕肽[21]。

3.7非典型骨折

在接受BPs治療的患者中，出現(xiàn)了轉(zhuǎn)子下和股骨干區(qū)域異常脆性骨折的病例報(bào)告，即所謂的股骨非典型骨折（AFF）。AFF的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，既往的研究分析可能與股骨幾何形狀、BPs導(dǎo)致骨更新減少或遺傳因素等有關(guān)。目前為了減少AFF的發(fā)生，提出了“藥物假期”這一概念，其是指在BPs治療幾年后暫停使用，這是因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)當(dāng)暫停BPs治療時(shí)，AFF風(fēng)險(xiǎn)大大降低，其他骨折的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有大幅增加[22]。

3.8眼部癥狀

BPs眼部癥狀是罕見(jiàn)的副作用，發(fā)生在不到1%的患者中，結(jié)膜炎是BPs最常見(jiàn)的眼部副作用，其次是葡萄膜炎和硬化炎。它們可能歸因于γδT細(xì)胞的激活，進(jìn)而促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，尤其是在患有潛在甲狀腺疾病或自身免疫的患者中，可能會(huì)發(fā)展為明顯的葡萄膜炎。

4小結(jié)與展望

BPs目前被認(rèn)為是療效佳、安全性及耐受性好的一類(lèi)抗骨質(zhì)疏松的藥物，但其仍會(huì)出現(xiàn)消化道癥狀、低鈣血癥、急性相反應(yīng)、腎臟毒性、心律失常、下頜骨壞死、非典型骨折、眼部癥狀等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)會(huì)影響患者身心健康同時(shí)也會(huì)降低使用BPs的依從性。對(duì)于進(jìn)一步明確上述不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制以及如何減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生這都是接下來(lái)的相關(guān)研究需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題，解決上述問(wèn)題對(duì)于臨床上如何正確應(yīng)用BPs以及解決患者使用BPs的顧慮至關(guān)重要。

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作者簡(jiǎn)介：田欣（1996-），女，漢，湖南婁底人，住院醫(yī)師，碩士研究生（在讀），研究方向：內(nèi)分泌代謝。

通訊作者：周波（1968-） 男 漢 重慶人 主任醫(yī)師 博士 研究方向：內(nèi)分泌代謝。