康虹陽(yáng)， 劉 潔， 陳 哲， 佟長(zhǎng)青， 吉慧姝， 李 琦， 張 斌

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 1.血液科；2.檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是由于多種原因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ?，臨床以貧血、感染發(fā)熱、出血為主要表現(xiàn)，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。本研究旨在分析AA患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，為臨床治療及預(yù)防提供幫助?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2017年6月至2021年6月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受治療的50例AA患者為研究對(duì)象，其中，非重型AA患者48例，重型AA患者2例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間1.8年(1～3年)。2例重型AA患者隨訪(fǎng)時(shí)間分別為1.0年和1.2年，第1例重型AA患者因至其他醫(yī)院就診而失訪(fǎng)，其余患者至末次隨訪(fǎng)均存活。根據(jù)患者是否患糖尿病將其分為觀(guān)察組與常規(guī)組。觀(guān)察組9例非重型AA患者均診斷為糖尿病，常規(guī)組41例患者均無(wú)糖尿病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AA的診斷按2017年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[1]確診：(1)全血細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞比例增高；(2)多部位骨髓增生減低或重度減低；(3)骨髓活檢，全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和(或)非造血細(xì)胞增多；(4)除外其他骨髓造血衰竭綜合征。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L診斷為糖尿病[2]。

1.3 研究方法 AA的治療措施：(1)所有患者給予環(huán)孢素、司坦唑醇、細(xì)胞因子等治療，環(huán)孢素的用量為3～5 mg/(kg·d)。因經(jīng)濟(jì)原因，2例重型AA患者未選擇抗胸腺細(xì)胞球蛋白或骨髓移植治療。(2)對(duì)癥支持治療，血紅蛋白<60 g/L者(老年或耐受力差者為80 g/L)，給予紅細(xì)胞輸注；血小板<20×109個(gè)/L者，給予血小板輸注。輸注血制品前，常規(guī)使用撲爾敏預(yù)防輸血反應(yīng)。收集并比較兩組患者的資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病家族史、環(huán)孢素濃度、血常規(guī)、空腹血糖、餐后2 h血糖、血清鐵蛋白、甘油三酯及紅細(xì)胞輸注量等。

2 結(jié)果

2.1 AA合并糖尿病的發(fā)病情況 50例AA患者中，并發(fā)糖尿病者9例，發(fā)病率為18.0%(9/50)，確診AA至確診糖尿病的中位時(shí)間為1.7年(0.8～2.6年)；空腹血糖為(10.6±2.4)mmol/L，餐后2 h血糖為(17.4±4.8)mmol/L；6例患者無(wú)典型的糖尿病表現(xiàn)，僅3例出現(xiàn)口干、多飲、多尿、消瘦等癥狀。

2.2 AA合并糖尿病潛在危險(xiǎn)因素的單因素分析 單因素分析顯示，觀(guān)察組與常規(guī)組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及血紅蛋白濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組患者的有糖尿病家族史患者比例、環(huán)孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細(xì)胞輸注量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AA合并糖尿病潛在危險(xiǎn)因素的單因素分析

2.3 AA合并糖尿病危險(xiǎn)因素的多因素分析 將糖尿病家族史、環(huán)孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細(xì)胞輸注量等5項(xiàng)潛在危險(xiǎn)因素納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素濃度(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.46，95%可信區(qū)間1.21～1.63，P=0.004)、血清鐵蛋白水平(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.32，95%可信區(qū)間1.14～1.58，P=0.005)、甘油三酯水平(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.09，95%可信區(qū)間1.02～1.15，P=0.011)及紅細(xì)胞輸注量(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.27，95%可信區(qū)間1.13～1.52，P=0.005)是引起糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而糖尿病家族史則不是引起糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

AA是一種免疫介導(dǎo)的造血功能衰竭性疾病，主要表現(xiàn)為造血組織被脂肪組織替代，導(dǎo)致外周血全血細(xì)胞減少[3]。我國(guó)AA年發(fā)病率為7.4/1 000 000，好發(fā)于青年及老年人。目前認(rèn)為，AA的發(fā)病機(jī)制是活化的細(xì)胞毒T細(xì)胞直接損傷造血干細(xì)胞，同時(shí)分泌造血負(fù)調(diào)控因子(γ干擾素和腫瘤壞死因子等)抑制造血。在治療方面，以免疫抑制劑、造血干細(xì)胞移植、促進(jìn)造血及對(duì)癥支持治療為主，其中，環(huán)孢素是常用的免疫抑制劑之一，適用于各型AA。AA患者因全血細(xì)胞減少，免疫力低下，極易發(fā)生感染，一旦合并糖尿病，不僅會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)因高血糖損傷多器官的功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本研究中50例AA患者，糖尿病的發(fā)生率為18.0%。AA合并糖尿病的發(fā)生與多種因素有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生糖尿病的主要影響因素包括環(huán)孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細(xì)胞輸注量。

環(huán)孢素是一種有效的鈣調(diào)磷酸酶免疫抑制劑[4]，其可致胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、血糖升高、高血壓、多毛癥、牙齦增生等不良反應(yīng)，其中，糖尿病是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。2018年發(fā)表的多中心研究結(jié)果顯示，無(wú)糖尿病的腎移植患者應(yīng)用環(huán)孢素1年后，糖尿病發(fā)生率約為6.3%[5]。其發(fā)生機(jī)制包括：(1)直接抑制胰島β細(xì)胞的mRNA合成，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，從而抑制胰島素分泌；(2)增加骨骼肌和脂肪組織中胰島素抵抗，同時(shí)減少葡萄糖的利用[6-7]。另外，器官移植后新發(fā)糖尿病患者的環(huán)孢素用量和全血濃度顯著高于非移植后新發(fā)糖尿病患者，且隨著環(huán)孢素全血濃度的升高，糖尿病發(fā)生率也隨之升高，兩者呈正相關(guān)，因此認(rèn)為環(huán)孢素全血濃度與糖尿病的發(fā)生關(guān)系密切[8]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素濃度為AA合并糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的環(huán)孢素濃度及血糖，預(yù)防并盡早發(fā)現(xiàn)糖尿??；同時(shí)對(duì)AA合并糖尿病的患者，應(yīng)調(diào)整環(huán)孢素用量，找出最佳濃度，既可以治療AA，又可以有效控制血糖。

鐵蛋白是一種高分子量含鐵蛋白，作為貯存鐵復(fù)合物在體內(nèi)發(fā)揮作用。部分AA患者因貧血嚴(yán)重，需要長(zhǎng)期輸血治療，輸血量的增加導(dǎo)致患者血清鐵蛋白水平升高，甚至達(dá)到鐵過(guò)載標(biāo)準(zhǔn)(鐵蛋白>1 000 μg/L)。有研究報(bào)道，地中海貧血患者因長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致鐵過(guò)載，糖尿病的發(fā)生率較高，約為26.8%[9]。其發(fā)病機(jī)制考慮為由于鐵元素沉積在胰腺、肝、心臟等多種器官，造成胰腺β細(xì)胞損傷，胰島素分泌功能受損，同時(shí)因肝纖維化引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖代謝紊亂[9-10]。機(jī)體鐵儲(chǔ)存量越多，發(fā)生葡萄糖耐量異常、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)就越大，因此，鐵過(guò)載被認(rèn)為是糖尿病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，與本研究結(jié)果一致。祛鐵治療可以降低鐵負(fù)荷，有助于醫(yī)治與鐵負(fù)荷相關(guān)的胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性，可更好地控制糖尿病患者的血糖水平，改善或逆轉(zhuǎn)糖尿病的相關(guān)癥狀[12-14]。因此，對(duì)出現(xiàn)鐵過(guò)載的AA患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血指征，積極予以祛鐵治療，減少糖尿病的發(fā)生。

有研究報(bào)道，高甘油三酯血癥患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)約是正常血脂者的2.30倍[15]。本研究結(jié)果顯示，高甘油三酯是AA合并糖尿病的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)生機(jī)制考慮與糖異生和胰島素抵抗有關(guān)。當(dāng)體內(nèi)甘油三酯水平升高時(shí)，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，經(jīng)糖代謝途徑異生為糖，導(dǎo)致體內(nèi)血糖水平升高；同時(shí)，游離脂肪酸及其代謝產(chǎn)物水平增高，在肝、肌肉及胰島β細(xì)胞內(nèi)沉積，從而抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗，最終出現(xiàn)糖尿病[16-17]。因此監(jiān)測(cè)甘油三酯水平有助于評(píng)估胰島素抵抗，識(shí)別糖尿病高危人群，提早干預(yù)，預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

綜上所述，AA患者易合并糖尿病，其中，環(huán)孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細(xì)胞輸注量可能是影響糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)AA合并糖尿病患者的環(huán)孢素濃度、血清鐵蛋白水平及甘油三酯水平，及時(shí)調(diào)整環(huán)孢素用量，嚴(yán)格控制輸血量，必要時(shí)予以祛鐵及降脂治療，預(yù)防糖尿病的發(fā)生。