劉雅妮

【關(guān)鍵詞】 嗜酸性肉芽腫性多血管炎;血管炎;罕見病;高嗜酸細胞血癥;哮喘;周圍神經(jīng)病變

中圖分類號：R593.2?? 文獻標志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.016

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），曾經(jīng)稱為Churg-Strauss綜合征，屬罕見病，是一種主要累及中、小動脈和靜脈的系統(tǒng)性壞死性血管炎，病理特征為受累組織有大量嗜酸性粒細胞浸潤、血管外肉芽腫形成以及壞死性血管炎。國外報道的總患病率為（10.7～13.0）/百萬，年發(fā)病率為（0.5～6.8）/百萬。男女均可發(fā)病，發(fā)病高峰年齡為30～40歲[1]。EGPA可以呼吸道癥狀起病，可以周圍神經(jīng)病變癥狀起病，也可以消化系統(tǒng)癥狀起病，這些患者在確診前往往輾轉(zhuǎn)多個科室，常常因為起病初期癥狀不典型或其他原因延誤病情，確診時病程已進入終末期而影響預(yù)后。有關(guān)重癥EGPA的報道不多，為幫助廣大全科醫(yī)生及內(nèi)科醫(yī)生更多地認識本病，現(xiàn)報告1例重癥EGPA，探討該病的發(fā)病機制、臨床特征、診斷和治療。

1 病例介紹

患者男性，63歲，農(nóng)民，因咀嚼無力、四肢感覺減退10天于2018年8月收住全科醫(yī)療科。該患者入院前10天無誘因出現(xiàn)咀嚼無力，無張口受限、吞咽困難，次日雙小腿腓腸肌痙攣樣疼痛，左足麻木無力、感覺減退，并很快累及右足、右手拇指、示指、中指及左手無名指和小指，伴輕微咳嗽，咳少許白痰，略有氣促，無發(fā)熱、畏寒、血痰、呼吸困難、肉眼血尿、泡沫尿等其他伴隨癥狀，就診當?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT提示雙肺炎性病灶，給予抗感染治療1周后病情未見好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)診我科。發(fā)病后，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，體重下降約5 kg。既往有吸煙史20余年。5年前開始聞到油煙味后喘息發(fā)作，能自行好轉(zhuǎn)，未明確診治。體格檢查：體溫36.9℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血壓120/73 mmHg，消瘦，被動屈曲側(cè)臥位，神志清，精神不振，全身皮膚黏膜無皮疹及黃染，未觸及淺表淋巴結(jié)。頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音弱，未聞及明顯干濕啰音。心率72次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹低平，腹部未觸及包塊，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。各關(guān)節(jié)無腫脹、畸形及活動受限。神經(jīng)科查體：言語清晰流利，計算力、定向力正常。雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝無變淺，口角無歪斜，雙側(cè)咬肌肌力減退，雙上肢近端肌力感覺正常，右手握力下降，右手拇指、示指、中指及左手無名指和小指深淺感覺障礙，雙下肢近端肌力感覺正常，右下肢遠端肌力5級，左下肢遠端肌力4級，雙下肢踝以下深淺感覺減退，雙側(cè)腱反射減退，腦膜刺激征及病理征（-）。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞15.6×109/L，單核細胞絕對值0.91×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值3.77×109/L;尿常規(guī)：蛋白（+-）、紅細胞（-）;大便常規(guī)未見異常;肝功能：ALB 34.22 g/L，GLO 38.28 g/L，ALT 56.86 U/L，膽紅素、AST正常;腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、血脂、補體、止血功能、甲功、CEA、CA125、AFP、CA199均正常;ESR 87 mm/h;CRP 11.29 mg/L;RF、抗CCP、ANA、抗ENA譜均陰性;p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），c-ANCA及抗PR3（-）;腦脊液壓力、常規(guī)、生化、病毒學檢查均正常;心電圖正常。腹部、泌尿系、心臟、雙下肢動靜脈彩超未見異常。骨髓檢查為增生性骨髓象，嗜酸性粒細胞增多。胸部CT：兩肺下葉炎癥（較當?shù)蒯t(yī)院有變化）。頸椎、頭顱磁共振平掃：①雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)散在小缺血灶;②頭顱MRA未見異常;③雙側(cè)篩竇、上頜竇炎癥;④頸C4/5、C5/6、C6/7椎間盤膨出。四肢肌電圖：①雙下肢周圍神經(jīng)損害（運動、感覺纖維軸索受損），左下肢為重;②右正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)損害（運動、感覺纖維軸索受損）。

患者入院后完善檢查同時，暫時給予抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)治療，但病情呈進行性加重趨勢，并出現(xiàn)反復(fù)低熱，在完善相關(guān)檢查排外原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病后診斷為EGPA，轉(zhuǎn)入風濕科后予甲潑尼龍40 mg Qd靜脈滴注。治療期間患者突發(fā)胸痛、呼吸困難，肺部聞及哮鳴音，心電圖提示胸導聯(lián)T波倒置，按急性左心衰處理后好轉(zhuǎn)。靜脈連續(xù)使用甲潑尼龍40 mg Qd 1周后患者體溫正常，但出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、肛門停止排便排氣，查體新見全腹肌緊張、壓痛、反跳痛。立臥位腹平片提示不完全腸梗阻。急查CT提示左中下腹部多節(jié)段局部小腸腸壁可疑增厚，腸系膜區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)顯示。考慮急性彌漫性腹膜炎、不完全腸梗阻，急診開腹探查，見腹腔內(nèi)有渾濁黃色腹水約1500 mL，右下腹腸管和大網(wǎng)膜與腹壁粘連明顯。見整個小腸水腫擴張明顯，質(zhì)脆，可見多個大小不等的壞死灶，最大直徑約4 cm，最小可見數(shù)毫米，自屈氏韌帶至回盲部呈不均勻分布，部分壞死部位管壁菲薄。遂切除壞死腸管。術(shù)后3天出現(xiàn)腸瘺，病情進行性惡化，家屬放棄繼續(xù)治療最終死亡。

2 討? 論

EGPA是一種全身性系統(tǒng)性疾病，常伴有哮喘和高嗜酸細胞血癥。相比EGPA的常見起病年齡[1]，本例患者初次出現(xiàn)癥狀為58歲左右，發(fā)病年齡相對較晚。

EGPA的發(fā)病機制復(fù)雜，與環(huán)境、遺傳及免疫因素等相關(guān)。從事農(nóng)業(yè)、接觸有機溶劑、二氧化硅及某些藥物可導致發(fā)病風險增高[2]。HLA-DRB4可能是其易患基因。T細胞、嗜酸性粒細胞及抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）等均在本病的發(fā)病中起重要作用。T細胞輔助細胞（Th）2激活后產(chǎn)生的IL-4、IL-13和IL-5可影響嗜酸性粒細胞的成熟釋放以及組織浸潤?；罨氖人嵝粤＜毎^而釋放更多的細胞因子參與免疫反應(yīng)，同時釋放陽離子蛋白直接引起組織損傷。浸潤到組織的嗜酸性粒細胞還會發(fā)生嗜酸性粒細胞胞外陷阱細胞死亡參與發(fā)病[3]。體內(nèi)IgG4和IgE升高還提示存在體液免疫失調(diào)[4]。40%EGPA患者中p-ANCA陽性，并與壞死性腎小球腎炎、肺泡出血、紫癜和多發(fā)單神經(jīng)炎等血管炎臨床表現(xiàn)相關(guān)[5]。p-ANCA的靶抗原是髓過氧化物酶（MPO），主要與HLA-DQ多態(tài)性相關(guān)[6]。該患者為農(nóng)民，存在EGPA發(fā)病的相關(guān)環(huán)境因素。發(fā)病后外周血嗜酸性粒細胞絕對值高達3.77×109/L，骨髓檢查提示嗜酸性粒細胞增多，p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），有多發(fā)神經(jīng)炎和肺部血管炎的相關(guān)表現(xiàn)，均符合EGPA的特征。但在該例患者并未發(fā)現(xiàn)腎臟受累的相關(guān)證據(jù)，也許如果能取得腎臟病理則會有陽性發(fā)現(xiàn)。

EGPA臨床表現(xiàn)變化不定，通常情況下可分為三個階段，即前驅(qū)期、組織嗜酸性粒細胞浸潤期和血管炎期。當然并不是每個患者都會出現(xiàn)三個疾病階段，且各階段無明顯界限。前驅(qū)期可出現(xiàn)一些非特異性癥狀如全身乏力、發(fā)熱、多關(guān)節(jié)痛、體重減輕以及哮喘反復(fù)發(fā)作。這個階段96%～100%的患者會出現(xiàn)哮喘，平均起病年齡為35～50歲，比血管炎的出現(xiàn)早3～9年。某些治療哮喘的白三烯受體拮抗劑如孟魯司特和靶向抗IgE藥物奧馬珠單抗都有可能使EGPA發(fā)病風險增加，當然也有人持不同意見[7～8]。第二階段的特征是器官嗜酸性粒細胞浸潤及外周血嗜酸性粒細胞增多。常出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)性浸潤影、胃腸道受累及漿膜腔積液。第三階段可出現(xiàn)多個器官系統(tǒng)受累，包括呼吸道、周圍神經(jīng)、心臟、腎臟和胃腸道等，其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是其特征性標志。約70%患者可有多發(fā)性單神經(jīng)炎或混合性周圍神經(jīng)病變，腓總神經(jīng)和腘內(nèi)神經(jīng)最常受累。嗜酸性胃腸炎和腸系膜血管炎常同時發(fā)生，可導致腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。少部分可因肉芽腫形成或結(jié)節(jié)性腫塊導致腸梗阻。血管炎可引起缺血、潰瘍、壞死甚至穿孔[9]。心臟病變是由于活化的嗜酸性粒細胞局部浸潤并釋放炎性介質(zhì)、心肌和冠狀動脈的血管炎共同導致的，可表現(xiàn)為心肌炎、冠脈血管炎、充血性心力衰竭、心包炎等[10]。本例患者入院前5年聞到油煙味后出現(xiàn)喘息發(fā)作，可能已處于疾病的前驅(qū)階段，可惜由于當時癥狀較輕，未能完善相關(guān)的實驗室檢查進一步診治。本次因出現(xiàn)多發(fā)周圍神經(jīng)病變而就診，提示病情已進入血管炎期?；颊咦≡汉筝^短時間內(nèi)即出現(xiàn)發(fā)熱、體重下降、心衰及腸壞死，這說明病程一旦進入血管炎期，進展較快。

結(jié)合本例患者的癥狀、體征、外周血及骨髓穿刺提示嗜酸性粒細胞顯著增高，血非特異性炎性指標ESR及CRP升高，p-ANCA及抗MPO陽性，影像學檢查示肺部浸潤影及節(jié)段性局部小腸腸壁增厚，肌電圖提示多發(fā)周圍神經(jīng)病變，按照我國2018年提出的EGPA診治規(guī)范多學科專家共識[1]，診斷EGPA非常明確。參考2011年修訂的5因子預(yù)后評分評價體系[1]，該名患者最終評分3分，提示預(yù)后不良。使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療已大大改變了EGPA的自然病程，改善了預(yù)后和總體生存率。對危及生命和（或）5因子評分≥1分或有嚴重器官受累患者應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進行誘導緩解[1]。近幾年，生物制劑的研究得到了極大的發(fā)展[11]，如抗B淋巴細胞表面抗原CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）、抗IL-5（anti-interleukin-5，IL-5）單克隆抗體美泊利珠單抗（mepolizumab）及重組抗人IgE單克隆抗體奧馬珠單抗（omalizumab）[12]。CASAL等[13]的回顧性研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗可用于控制EGPA患者的嚴重糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘，尤其是當MPO抗體陽性時。美泊利珠單抗在控制EGPA病情惡化、哮喘癥狀、減少激素和免疫抑制劑用量方面具有重要作用[14]，其療效不受遺傳效應(yīng)的影響[15]。最近，有人還將IL-5受體拮抗劑貝那利珠單抗（benralizumab）用于治療EGPA，發(fā)現(xiàn)其耐受性良好，有助于減少口服糖皮質(zhì)激素用量，延緩病情進展[16]。該例患者在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后病情進展較快，短時間內(nèi)相繼累及多個重要臟器，最后出現(xiàn)消化道病變時尚未來得及應(yīng)用環(huán)磷酰胺即急劇惡化，短時間內(nèi)出現(xiàn)腸梗阻且需要外科手術(shù)干預(yù)，最終因為術(shù)后并發(fā)腸瘺而死亡，屬于重癥EGPA。但反思發(fā)現(xiàn)，如果能在起病初期或者是在出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變時即能第一時間明確診斷則有可能避免病情惡化，如果條件允許在使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的同時酌情選用生物制劑，也許能避免死亡。通過回顧這個病例，作為全科醫(yī)師及內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)當提高對EGPA的認識，重視疾病的早期非特異性表現(xiàn)，在患者短時間內(nèi)出現(xiàn)多個系統(tǒng)癥狀時，尤其是在哮喘基礎(chǔ)上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)當全面分析病情，警惕EGPA病程已經(jīng)進入血管炎階段，很可能會在短時間內(nèi)累及更多重要臟器，爭取極早診斷，極早規(guī)范治療，從而改善預(yù)后。

參 考 文 獻

[1] ?張清玲.嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治規(guī)范多學科專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018，41（7）： 514-521.

[2] ?MARITATI F，PEYRONEL F，F(xiàn)ENAROLI P，et al.Occupational exposures and smoking in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （Churg-strauss syndrome）[J]. Arthritis Rheumatol， 2021.

[3] ?FUKUCHI M， KAMIDE Y， UEKI S，et al.Eosinophil ETosis-mediated release of galectin-10 in eosinophilic granulomatosis? with polyangiitis[J]. Arthritis Rheumatol， 2021，73（9）：1683-1693.

[4] ?VAGLIO A， BUZIO C， ZWERINA J.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （Churg-strauss）： state of the art[J]. Allergy， 2013，68（3）： 261-273.

[5] ?CHANG H C，CHOU P C， LAI C Y， et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies and organ-specific manifestations in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：a systematic review and meta-analysis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract， 2021，9（1）： 445-452.

[6] ?MERKEL P A，XIE G，MONACH P A，et al.Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis[J]. Arthritis Rheumatol， 2017，69（5）：1054-1066.

[7] ?BIBBY S，HEALY B，STEELE R，et al.Association between leukotriene receptor antagonist therapy and Churg-strauss syndrome： an analysis of the FDA AERS database[J]. Thorax，2010，65（2）：132-138.

[8] ?WECHSLER M E，WONG D A，MILLER M K，et al.Churg-strauss syndrome in patients treated with omalizumab[J].Chest，2009，136（2）： 507-518.

[9] ?ITO Y，YOSHIDA M， SUGIYAMA T，et al.Multiple ulcerations and perforation in the small intestine after steroid treatment in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：a case report and literature review[J]. Cardiovasc Pathol，2020，47：107193.

[10] ?ZAMPIERI M， EMMI G， BELTRAMI M， et al. Cardiac involvement in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （formerly Churg-strauss syndrome）： prospective evaluation at a tertiary referral centre[J].Eur J Intern Med，2021，85：68-79.

[11] ?于云露，俞圣楠，劉毅.生物制劑在治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎中的研究進展[J].西南國防醫(yī)藥，2020，30（05）：470-472.

[12] ?RAFFRAY L，GUILLEVIN L.Updates for the treatment of EGPA[J]. Presse Med， 2020，49（3）：104036.

[13] ?CASAL M M， BERTI A， KEOGH K A， et al.Asthma control in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis treated with rituximab[J]. Clin Rheumatol， 2020，39（5）：1581-1590.

[14] ?VULTAGGIO A，NENCINI F，BORMIOLI S，et al.Low-dose mepolizumab effectiveness in patients suffering from eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Allergy Asthma Immunol Res， 2020，12（5）： 885-893.

[15] ?CONDREAY L D， PARHAM L R， QU X A，et al. Pharmacogenetic investigation of efficacy response to mepolizumab in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Rheumatol Int， 2020，40（8）：1301-1307.

[16] ?GUNTUR V P，MANKA L A，DENSON J L，et al.Benralizumab as a steroid-sparing treatment option in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2021，9（3）：1186-1193.

（收稿日期：2021-08-17 修回日期：2021-12-09）

（編輯：梁明佩）