宋子華 王 娜 李吉鎮(zhèn) 劉 雷

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272013；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥等在DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[1]。最新研究表明，血清膽紅素與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病密切相關(guān)，其輕度升高可降低疾病發(fā)病率，且血清膽紅素水平與心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征等疾病發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[2]。本研究將探討2型糖尿病患者膽紅素與尿微量白蛋白的關(guān)聯(lián)性，為糖尿病腎病的防治提供新思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2017年6月1日至2018年5月31日于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的2型糖尿病患者766例,男性429例(56%)，女性337例(44%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合由世界衛(wèi)生組織制訂的T2DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡≥18歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：1)其他類型DM；2)合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷、嚴(yán)重的感染等急性并發(fā)癥；3)心肺功能不全、肝腎損害、血液病及其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾?。?)惡性腫瘤；5)無妊娠、哺乳。根據(jù)尿微量白蛋白水平分為正常組和異常組，尿微量白蛋白<30mg/L為正常組，626例;尿微量白蛋白≥30mg/L為異常組，140例。本研究通過濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。通過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

收集患者一般臨床資料,如年齡、性別、糖尿病病程、高血壓、吸煙飲酒史等,測(cè)量身高、體重和腰圍，計(jì)算BMI=體重(kg)/身高的平方(m2),收集肝腎功能、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)。尿微量白蛋白采用免疫比濁法檢測(cè)，收集方法為當(dāng)晚21時(shí)至次日清晨7時(shí)的10h尿量，攪拌均勻后取15ml送檢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料

尿微量白蛋白異常組糖尿病病程長(zhǎng)于正常組，肌酐、尿素氮、尿酸的水平均高于正常組。見表1。

2.2 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平與尿微量白蛋白的關(guān)聯(lián)性

圖1通過平滑曲線擬合2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白的關(guān)聯(lián)性，當(dāng)調(diào)整性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病病程、高血壓、體重指數(shù)、低密度脂蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、極低密度脂蛋白、肌酐、尿素氮、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶后，結(jié)果顯示總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白呈曲線關(guān)系，并存在一個(gè)拐點(diǎn)。在拐點(diǎn)前，血清膽紅素與尿微量白蛋白呈負(fù)相關(guān)聯(lián)；在拐點(diǎn)后，血清膽紅素與尿微量白蛋白呈正相關(guān)聯(lián)。

表1 兩組患者的臨床資料比較

圖1 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、 間接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風(fēng)險(xiǎn)的 平滑曲線擬合

2.3 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風(fēng)險(xiǎn)的多元線性回歸分析

當(dāng)總膽紅素<13.4μmol/L時(shí)，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風(fēng)險(xiǎn)降低21%(OR=0.79,95%CI0.71～0.88,P<0.05)；總膽紅素≥13.4μmol/L，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風(fēng)險(xiǎn)增加9%(OR=1.09,95%CI1.03～1.15,P<0.05)。直接膽紅素<4.1μmol/L時(shí)，直接膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風(fēng)險(xiǎn)降低34%(OR=0.66,95%CI0.49～0.89,P<0.05)；直接紅素≥4.1μmol/L，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高風(fēng)險(xiǎn)增加120%(OR=2.20,95%CI1.37～3.53,P<0.05)。間接膽紅素<7.3μmol/L時(shí),間接膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風(fēng)險(xiǎn)降低47%(OR=0.53,95%CI0.41～0.70,P<0.05)；間接膽紅素≥7.3μmol/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2型糖尿病患者總膽紅素、間接膽紅素、 直接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風(fēng)險(xiǎn)的 多元線性回歸分析

3 討論

基于過去數(shù)十年的研究，我們對(duì)膽紅素認(rèn)識(shí)已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，從血紅素分解代謝的產(chǎn)物、一種強(qiáng)大的抗氧化物質(zhì)，到一種強(qiáng)大的信號(hào)分子，發(fā)揮其信號(hào)傳導(dǎo)功能[3]。越來越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，血清膽紅素與糖尿病、冠心病、高血壓等慢性疾病相關(guān)，較低的血清膽紅素濃度與高血壓、冠心病、糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而輕度升高的血清膽紅素水平則具有保護(hù)作用。

氧化應(yīng)激與慢性炎癥密切相關(guān)，在糖尿病以及糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[4]。膽紅素通過影響CO的產(chǎn)生進(jìn)而影響機(jī)體氧化應(yīng)激水平，通過測(cè)定血清膽紅素可反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)[5]。膽紅素抑制炎性細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)膽紅素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的形成，進(jìn)而分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等[6]。膽紅素在糖尿病中是氧化應(yīng)激和慢性炎癥的重要生理調(diào)節(jié)因子[7]。膽紅素不僅可以抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，而且還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[8-9]。有研究進(jìn)一步證實(shí)較高水平的血清膽紅素可延緩2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[10]。

諸多研究證實(shí)一定水平的膽紅素是糖尿病的保護(hù)因素。研究發(fā)現(xiàn)吉爾伯特綜合征患者，其糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)病率較低[11]。華中科技大學(xué)的東風(fēng)同濟(jì)隊(duì)列研究不僅證實(shí)了膽紅素對(duì)冠心病的保護(hù)作用，同時(shí)也證實(shí)了隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，膽紅素水平逐漸降低[12]。有研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素是空腹血糖受損和糖耐量異常的患者發(fā)生2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清總膽紅素低水平使其患糖尿病顯著增加[13]。膽紅素可能是通過增強(qiáng)胰島素敏感性而發(fā)揮保護(hù)作用[14]。血清膽紅素水平降低是糖尿病足截肢事件的危險(xiǎn)因素[15]。血清膽紅素水平低同樣與糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，同時(shí)血清膽紅素可作為一種生物標(biāo)志物，可用于識(shí)別增殖性糖尿病視網(wǎng)膜的高?；颊遊16]。

日本學(xué)者Fuku于2008年分析2型糖尿病患者血清膽紅素濃度與尿白蛋白之間的關(guān)系，結(jié)果顯示血清膽紅素濃度是尿白蛋白排泄量的獨(dú)立因素，且與尿白蛋白排泄量呈負(fù)相關(guān)[17]。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明低血清膽紅素濃度可能是2型糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的危險(xiǎn)因素[18-19]。

目前大多研究都探討了膽紅素水平與糖尿病腎病關(guān)系，且主要集中于總膽紅素，對(duì)于膽紅素水平的劑量效應(yīng)關(guān)系探究較少，血清膽紅素也是具有一定范圍，膽紅素的高低也是具有相對(duì)性，超出正常范圍的膽紅素在臨床中依然被認(rèn)為是有害代謝產(chǎn)物。尿微量白蛋白是診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)，本研究從膽紅素劑量與尿微量白蛋白展開，從總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素3個(gè)方面分析，結(jié)果顯示總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白呈U型曲線關(guān)系，具有明顯拐點(diǎn)。在拐點(diǎn)前，隨著總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿微量白蛋白下降，即負(fù)向預(yù)測(cè)；拐點(diǎn)后隨著總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿微量白蛋白升高，即正向預(yù)測(cè)。這就提示在一定范圍的生理濃度下，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高可以降低尿微量白蛋白，超出該范圍的膽紅素，即使處于正常范圍，對(duì)機(jī)體仍是有害的。

綜上所述，在一定范圍內(nèi)膽紅素是糖尿病腎病的保護(hù)因素，與抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)胰島素敏感性等有關(guān)。在糖尿病患者的日常管理和隨訪的中，臨床醫(yī)生應(yīng)重視膽紅素水平，積極抗氧化治療，可能有助于阻滯糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。且最近已有學(xué)者研究膽紅素在臨床的應(yīng)用，如使用膽紅素納米顆粒或膽紅素涂層支架對(duì)癌癥、炎癥和血管疾病進(jìn)行靶向膽紅素治療，未來期待膽紅素在糖尿病的治療中發(fā)揮其作用。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。